晚期NSCLC靶向和化疗方案选择的几个问题

phpinfo 发表于 2013-4-28 23:01

                               
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按照老马的说话，缓慢进展可以维持原来的靶向+单药的化疗
我前一阵问诊过几个比较知名的大夫，也都是倾向 ...

用原来的还是要耐药啊，最好的是换靶向，换有效率比较高点的靶向。祝你家有效，好运！

真是总结的太好了。。

mark 学习

学习中......多谢老马的帖子，辛苦了！

克里唑蒂尼现在在国内没有卖吧

Docetaxel for non-small-cell lung cancer harboring the activated EGFR mutation with T790M at initial presentation.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23493804
A 72-year-old woman was referred to our hospital with Stage IV non-small-cell lung cancer (NSCLC). Chest computed tomography revealed a mass in the upper lobe of the right lung, with pleural effusion. Cytologic examination identified adenocarcinoma cells in the right pleural effusion. Furthermore, both a deletion mutation in exon 19 and a threonine-methionine substitution mutation at position 790 in exon 20 (T790M) were detected in the epidermal growth factor receptors (EGFR) in the malignant cells. As systemic chemotherapy consisting of carboplatin and pemetrexed or erlotinib proved ineffective, docetaxel monotherapy was initiated as a third-line treatment. Following salvage chemotherapy, her Eastern Cooperative Oncology Group performance status improved from 3 to 1, with tumor regression over 5 months. To the best of our knowledge, this is the first report of successful docetaxel treatment for a patient with NSCLC harboring the T790M EGFR-activating mutation identified before treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors.

Can Lower Doses of EGFR Inhibitor Therapy Still be Effective?
http://cancergrace.org/lung/2010 ... fficacyof-egfr-tki/
One nagging question that people often ask about, or at least worry about, is whether they are compromising their ability to benefit from an EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) like Tarceva (erlotinib) or Iressa (gefitinib) if they need to cut down on the dose because of problems with side effects. Anecdotally, I think just about every clinical oncologist believes that is absolutely not the case, based on the fact that many of our patients who have very dramatic and prolonged responses to EGFR inhibitors have also required one or more dose reductions and continue to do very well on a lower dose than the starting dose of Tarceva at 150 mg/day or Iressa at 250 mg/day. We also know from lab-based work that cancer cells with an EGFR mutation are about ten times as sensitive to the effects of EGFR TKIs than cancer cells without an EGFR mutation. This suggests that patients who have an NSCLC tumor with an EGFR mutation may require a lower than standard dose to still receive the benefits.

At this year’s ASCO meeting, Inoue and colleagues will present a retrospective analysis of outcomes based on dose for patients on their study of standard chemo vs. Iressa for patients with an EGFR mutation detected before starting first line therapy.
The retrospective analysis compares the results of 52 (46%) of patients who continued at full dose Iressa with the 62 (54% (!!)) who had a dose-reduction of Iressa, generally switching to once every two day treatment (because there are no lower dose tablets of gefitinib than 250 mg).

The analysis showed no significant difference at all in outcomes, and even a numerically longer median progression-free survival of 351 days vs. 301 days, and median overall survival of 928 days vs. 852 days, for the lower dose vs. full dose recipients, respectively.

This doesn’t mean that lower dosing is a superior strategy (these are not close to statistically significant differences, and the groups aren’t huge), but it should allay anyone’s fears that the people who need to reduce dose of their EGFR inhibitor due to challenging side effects are compromising their treatment — at least for patients who have tumors with an EGFR mutation.

Recent Advancements in the EGFR Inhibitors in NSCLC
http://www.medscape.org/viewarticle/734157

晚期NSCLC病人化疗后NED怎么后续治疗？
NED: when do you stop treatment
http://cancergrace.org/topic/ned-when-do-you-stop-treatment
实例：病人David，男性，2011年12月诊断为4期NSCLC，腺，原发2.7cm，有胸水，ALK突变。
一线四个疗程的卡铂/力比泰/阿瓦斯汀，肿瘤缩小，紧接着一年的维持治疗力比泰/阿瓦斯汀，肿瘤持续缩小，最近的影像检查为NED。
请问：1. 后续治疗是维持原方案，还是变为力比泰单药或者阿瓦斯汀单药维持？
2.复查周期多久一次？
3.如果肿瘤复发，需要重新取病理吗？
Dr.West答：关键是选择一个能控制疾病的方案。
策略（1）：停止治疗，空窗，复发后再治疗。
策略（2）：二药联合方案去掉一样，选择力比泰更适合。
策略（3）：间歇治疗方式，比如间隔几星期。
目前并没有临床依据支持上述策略。需要担心的是长期治疗带来的副作用累积问题。
持续治疗期间，通常是间隔3-4个月进行影像检查，如果病人状态不错，确信病情不会迅速恶化，可以适当延长间隔，但我认为在持续化疗期间，每4个月一次复查是必要的。
对于重新活检，我认为没有必要，因为晚期病人体内仍然有微小病灶。

JCO：香港中文大学莫树锦对比分析EGFR TKI药物一二线治疗情况
一线治疗相关研究

在2013年3月10日出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)杂志上，发表了香港中文大学莫树锦教授等人的一篇综述文章。该文部分摘译如下：

对于存在EGFR激活突变的患者，常规治疗方式为通过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)进行一线治疗。目前已有六项随机研究表明，通过以铂制剂为基础的联合化疗，可取得肿瘤缓解率及无进展生存率等方面的改善。EGFR TKI 用于二线治疗的唯一原因是，这六项对比研究均未取得总生存率方面的改善，该现象可能原因是，较大比例的化疗组中患者因进展而转移至EGFR TKI 组。尽管存在EGFR突变的患者可的确从二线治疗中获益，但并不能因此作出二线EGFR TKI治疗与一线治疗获益相当或者劣于一线治疗的结论。目前在一线及二线EGFR TKI 治疗EGFR激活突变患者方面，尚无直接的比较性文献。二线EGFR TKI治疗的肿瘤缓解率结论并不一致，其影响原因可能为，对存在EGFR激活突变的肿瘤细胞，一线治疗的机会较为充沛。尽管如此，在保证药物曝露、改善患者生活质量、改善功能状态较差患者的耐受力，以及推迟针对存在脑转移患者进行的全脑放疗等方面，大量论点均对EGFR TKI的一线普遍应用提供了支持。

支持一线治疗的相关数据

IPASS –易瑞沙泛亚洲研究-首次证实，对于EGFR突变患者，EGFR TKI 一线治疗方案较以铂制剂为基础的联合化疗存在优势。其他对比可逆EGFRTKI药物与化疗的五项研究也取得同样结论(表1)。这六项研究取得的一致结果证实，对于经生物标记物筛选后的患者群体，通过可逆EGFR TKI药物可获得较高的肿瘤缓解率以及较长的PFS，藉此可建立针对晚期非小细胞肺癌患者个体化用药的模式。

二线治疗相关研究

支持二线EGFR TKI治疗的相关数据

与EGFR TKI一线治疗相关前瞻性临床III期随机研究的可信数据不同，支持EGFR突变患者进行二线或三线EGFR TKI治疗的相关研究则包括，前瞻性单组研究、针对临床II期研究进行的回顾性生物标记物分析以及有限数量的针对诊断临床III期研究进行的亚组分析(表2)。二、三线EGFR治疗结局的相关数据并不一致，而关于肿瘤缓解率较低的可能原因如下。

一线化疗对EGFR突变状态的可能影响

很明显，对于EGFR激活突变形成的肿瘤细胞，最为有效的治疗手段是EGFR TKI。多项随机研究已经证实了在EGFR突变得到证实后，通过EGFR TKI进行一线治疗的作用。经过一线化疗出现进展后，进行EGFR TKI治疗时，进展肿瘤的EGFR突变状态有可能已经与最初的肿瘤活检样本存在差异。突变呈阳性肿瘤的错配切除交叉互补修复酶1 (ERCC1)基因表达水平较低，这意味着其对顺铂的敏感性较高，并且进行克隆选择的可能性也更高。早期文献认为，对于某些患者或肿瘤，一线化疗可能会改变其的EGFR突变状态；因此，EGFR TKI一线用药可能保证更高的药效。尽管如此，该假说尚需进一步研究证实。

一线与二线EGFR TK治疗的对比性研究

针对一线与二线EGFR TK治疗的对比性研究较为有限。据笔者所知，尚无计划中的相关研究。在一项正在中国进行的研究中，对厄洛替尼与化疗的一线应用进行了比较，该研究允许患者在出现进展后交换到另外一组中进行治疗。针对该研究的亚组分析或可提供深刻而又有限的信息。鉴于目前在对比性研究方面尚缺乏较为明确的数据，因此目前只能对两种给药顺序间的潜在差异进行考察。

EGFR TKI药物曝露间的差异

存在EGFR突变的患者只要在病程期间持续接受EGFR TKI治疗，就可获得中位时间为20至24个月的OS。然而，相当比例的患者可能并没有机会接受二线治疗。一旦存在EGFR激活突变患者错过了接受EGFR TKI治疗的机会，那么其生存时间将会缩短(图1)。对于存在相关靶点的患者，接受EGFR TKI一线治疗可最大程度地改善对靶向药物的曝露机会。

生活质量差异

健康相关的生活质量(QoL)是抗肿瘤治疗的一个重要终点。在本文中的六项随机研究中，有4项将QoL定为次要终点。鉴于EGFR TKI具有低毒高效的特点，接受EGFR TKI一线治疗患者的QoL优于接受一线化疗的患者。相关差异则表现为不同患者面对疾病时的个体性；因此医师应就治疗手段与其患者进行探讨。在选择一线治疗方式是，患者对QoL的倾向性不可或缺。

特定患者群体间的差异

当某患者无法耐受或不能挨过一线化疗时，进行EGFR TKI二线治疗也不大现实。EGFR TKI一线治疗可对以下三类患者产生重大影响：功能状态较差的患者、老龄患者及存在脑转移的患者。对于功能状态较差的患者，不推荐进行以铂制剂为基础的双药化疗方案。

由于可能存在的并发症，老龄患者对全身化疗的耐受力相对较差。对于此类患者，一项研究推荐单药化疗(如长春瑞滨)，该研究表明，与最佳支持性治疗相比，该方案可取得生存获益(21 v 28 周)。

对于未接受过治疗的脑转移患者，常规控制手段为全脑放疗(WBRT)后，在神经症状得到稳定化的情况下进行全身化疗。EGFRTKI或可改变这一治疗模式。鉴于化疗对肿瘤的缓解率相对较低，因此，化疗并不能代替WBRT。而与之相反，对于存在脑转移的EGFR突变患者，EGFR TKI可取得较高的缓解率，因此有望延缓WBRT的时间。
     
针对EGFR突变患者的治疗模式

PD:病情进展

实践应用

通过上述富有启发性的文献，并不能认定EGFRTKI为唯一合格的常规一线治疗手段。因此，医师或可以一种务实的方式处理这一困境。一种方式是在等候EGFR突变分析结果时，开始进行全身性化疗。另外一种方式就是分插进行化疗及EGFRTKI治疗。第三种方式就是通过肿瘤缓解率作为EGFR突变的存在指标，对患者群体(亚洲患者、非吸烟者、腺癌) 进行临床筛选，并展开经验性EGFR TKI尝试治疗。