【癌度怪鱼说】非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状及治疗策略！

上周二晚上7点半，癌度大神怪鱼博士及翱宇博士为大家奉献了一期直播，主题为对非小细胞肺癌脑膜转移的诊疗现状及治疗策略。
应广大癌友的强烈要求以及我们视频美眉加班加点的剪辑，直播的完整视频终于和大家见面了！点击链接查看视频哦~【癌度怪鱼说】非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状及治疗策略！

一非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状

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流行病学：

恶性肿瘤脑膜转移又称为脑膜癌病，是恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，脑和脊髓的软脑膜弥漫性或多灶性、局限性肿瘤细胞浸润，进而引起一系列的临床症状。

脑膜转移在肿瘤中枢神经系统转移发病率位于第3位，随着靶向治疗的突破进展，患者生存期大大延长，使得脑膜转发生率逐渐增高。脑膜转可以说是一个灾难性事件，患者临床症状重，预后极差。不治疗生存期仅1个月左右，成为NSCLC治疗的难点。

NSCLC易发生中枢神经系统转移，30%-40%患者出现中枢神经系统转移，其中约10%患者出现脑膜转移，可发生在NSCLC治疗的任何阶段。确诊发生脑膜转的NSCLC患者中，肺腺癌是最常见的病理类型，约为84%-97%，肺鳞癌仅占1%-6%。

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病理生理：

颅骨与脑实质间有三层膜，由外向内为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。蛛网膜与软脑膜之间为蛛网膜下腔。脑脊液由脉络膜产生，在脑室系统、蛛网膜下隙和脊髓中央管内循环，总量约140mL，每8h循环一次。

脉络膜、室管膜等部位形成的肿瘤结节样病灶影响脑脊液循环和吸收，造成颅高压及脑积水，可造成任何级别的神经轴的损坏；

肿瘤侵犯包绕神经的软脑膜可导致颅/脊神经根病变；

脊髓膜表面的肿瘤结节侵犯或压迫脊髓可导致脊髓相关症状。



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临床表现：

患者脑膜转移的临床症状复杂多样，主要表现为以下三个方面：

①大脑半球脑膜受累症状：约发生于50%的患者，表现为头痛、恶心、喷射性呕吐、头晕、行走困难、精神状态改变、意识丧失、认知障碍、感觉障碍、癫痫发作等。

②颅神经受累表现：约发生于40%患者，表现为眼肌麻痹，进而引发复视，听力下降，视野缺损，周围性面瘫，咀嚼吞咽障碍。

③脊髓和脊神经根受累表现：超过60%患者发生，可表现为肢体无力、感觉异常、感觉性共济失调、膀肌和直肠括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。

此外，约70%-80%脑膜转患者同时合并脑转移，应注意与脑转移瘤相关症状相鉴别。脑膜转会出现多样性和多发性的神经系统症状和体征，或脑实质转移不能解释的神经系统症状体征。恶心、喷射状呕吐及脑膜刺激征是提示脑膜转移高颅压的典型临床表现。

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脑脊液检测方法：

脑脊液（CSF）检测包括CSF常规检测、CSF细胞学检测、CSF循环肿瘤细胞检测（CTCs）和CSF肿瘤标志物检测等。



CSF常规检测指腰椎穿刺检查，约40%-50%的患者CSF压力增高。此外，检查可发现CSF细胞数增多，CSF蛋白增高，葡萄糖降低，氯化物降低。上述检测异常对于LM诊断有提示意义，但缺乏特异性。

CSF细胞学检测，找到肿瘤细胞是诊断脑膜转的金标准。然而，首次腰椎穿刺查CSF找肿瘤细胞的阳性率仅约50%，2次CSF检测阳性率可升至80%，而短期内进行3次以上的检查不提高检出阳性率。送检的随机性、肿瘤细胞少、肿瘤细胞异型性少等原因，降低了CSF的检出率。

CSF循环肿瘤细胞检测，即检测自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞，目前国际上自动化最高的检测技术是强生公司的CellSearch系统，具有较高的特异性、敏感性和可重复性。该系统在乳腺癌、恶性黑色素瘤脑膜转移患者应用初显成效，在肺癌中还需要更多临床试验证据。

CSF肿瘤标志物，CEA、NSE、Cyfra2l-1升高对于脑膜转有提示意义，三者均阳性其诊断LM的特异性为100%。

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影像学表现：

磁共振成像（MRI）对于脑膜转诊断具有重要意义，脑膜转患者的标准MRI评估需包括全脑及全脊髓增强MRI评估。增强MRI的典型表现包括：
①可延伸至脑沟回的线样或絮状强化影，可为连续或局灶样分布，也可表现为结节状，此类的病灶多见于大脑半球的表面、大脑基底池、小脑幕和脑室室管膜表面。

②颅（脊）神经增强或增厚。

③硬膜下脊髓外位于脊髓蛛网膜腔内增强结节也多报道。

④另有8%-10%患者可发现脑室扩张等脑积水表现。对于合并典型临床症状的NSCLC患者，增强MRI的典型表现可作为脑膜转的一个诊断依据。MRI增强扫描在脑膜转移诊断中的特异性几乎能够达到100%，但其存在65%的假阴性率。可导致脑膜强化的疾病还包括急慢性脑膜炎、化学性脑膜炎及自身免疫病等，需与脑膜转相鉴别。

几种脑膜疾病的鉴别诊断如下：

1
化脓性脑膜炎好发于2岁以下的儿童，病毒性脑膜炎好发于青少年，结核性脑膜炎好发于儿童，脑膜转好发于中老年。
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化脓性脑膜炎发病部位常在额叶、顶叶及脑基底部，偶见脑室内；病毒性脑膜炎常见皮质下、脑室旁、脑白质内、基底节区；结核性脑膜炎常见脑底部；脑膜转常见弥漫性蛛网膜下腔浸润，脑底部多见。

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化脓性脑膜炎核磁信号特征呈长T2信号，T1W1显示蛛网膜下腔不对称，信号略高；

病毒性脑膜炎T1W1呈等或低信号，T2W1呈高信号；

结核性脑膜炎呈短T1、稍长T2信号；

脑膜转T1W1呈等或略低信号，T2W1呈略高信号。

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化脓性和病毒性脑膜炎在软脑膜和脑表面呈曲线样或脑回状强化；结核性脑膜炎在基底池和弥漫性脑膜强化；脑膜转呈线样弥漫性脑膜强化或沿软脑膜分布的多发结节样强化。

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脑膜转和脑膜炎的一个关键区别在于有无肿瘤病史。

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诊断标准：

目前，国内诊断脑膜转主要采取以下标准：

（1）具有明确的肿瘤病史。
（2）新发神经系统症状与体征。
（3）具有典型的MRI表现。
（4）脑脊液细胞学发现肿瘤细胞。

凡具备前两项及第3或第4项中任意一项者就可以明确诊断。

实际在临床上，脑膜转移的诊断却往往延后或者误诊，原因主要有以下几点：

是脑膜转初期是非常平薄的病灶，头部核磁出现异常信号提示滞后。

是脑膜转体征有部分与脑出血、脑血栓相似，会导致出现误判。

是患者出现脑膜转移前绝大多数都经历复杂治疗，放化疗都可能导致神经系统损伤，也会导致误判。

是脑膜转与脑膜炎外在症状上有相似之处，也可能导致误判。选择高水平的检测机构和医生非常重要。

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脑膜转移机制：

脑膜转通常有五种途径：

是血行转移。

是脑实体瘤局部直接侵犯脑膜。

是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生种植转移。

是沿神经周围淋巴管逆行扩散。

是转移到颅骨、脊椎骨再侵袭脑膜。

在第十七届世界肺癌大会脑转移靶向治疗口头报告专场，范云教授报告了一项重要研究：利用脑脊液二代测序技术探索NSCLC患者软脑膜转移机制。
研究的目标人群：

晚期的EGFR敏感突变患者，接受一代EGFR-TKI治疗过程中出现并明确诊断为脑膜转，留取患者的脑脊液标本、TKI治疗前的组织标本以及患者正常血细胞或癌旁组织标本作为对照，采用二代测序方法进行检测和分析，探索导致软脑膜转移的可能机制。

研究结果表明：

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脑脊液与原发肿瘤标本在EGFR突变上存在高度的一致性，在所有患者的脑脊液标本中均未检测到T790M突变（这可能提示我们对于EGFR突变的患者来说，脑膜转移瘤仍然是EGFR敏感突变，对于指导用药具有重要的意义）

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第二个发现是PI3K通路的基因异常可能是NSCLC出现脑膜转的危险因素之一。

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第三个发现是脑脊液标本的基因表达情况与原发肿瘤之间存在明显差异性。

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第四个发现是细胞周期调节和DNA损伤修复通路（RTK、TGF、NOTCH）在脑膜转的形成中可能起到一定的作用。

当然，我们需要明确的是，这只是入组的部分患者的研究结果，实际上临床和病友实践中，有部分EGFR突变的患者脑膜转后，脑脊液检测出现T790M阳性，或者尝试9291治疗有效。

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治疗和预后：

目前针对NSCLC脑膜转患者的治疗手段包括外科手术治疗、放疗、鞘内注射化疗、全身化疗、靶向治疗、支持治疗等方案。

（1）外科手术治疗：手术治疗无法达到消除肿瘤的目的，主要是缓解颅内高压和脑积水，目前采取的主要策略为Ommaya储液囊植入或脑室-腹腔（VP）分流。通过立体定向引导下的侧脑室穿刺并植入Ommaya储液囊，经储液囊行脑室内化疗，避免鞘内化疗所需的反复腰穿，通过储液囊增加给药治疗的频率，维持脑脊液中化疗药物的治疗浓度以提高治疗疗效。可减少反复行腰椎穿刺而加重的患者心理负担。对于颅内高压脑积水患者行VP分流，降低颅内高压，缓解脑积水。总体而言效果很一般。

（2）放疗：脑膜转患者接受全脑全脊髓放疗，毒副作用很大，全脑放疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，全脊髓放射治疗易伴发严重的骨髓抑制，基本不增加OS。总体而言效果很一般。

（3）鞘内注射化疗：将药物直接注入蛛网膜下腔，使脑脊液中达到一定的药物浓度，杀伤肿瘤细胞。途径包括：经腰椎穿刺将药物打入蛛网膜下腔，或经Ommaya储液囊行脑室内化疗。药物主要有甲氨蝶呤、阿糖胞苷等，对肺癌细胞仅中度敏感。近期有鞘内注射贝伐单抗的小样本研究。鞘注化疗药物同时给予鞘注糖皮质激素（比如地塞米松），可减轻化疗药物对神经系统的毒性作用，并抑制肿瘤细胞对中枢神经系统的毒性，暂时缓解临床症状。



（4）全身化疗：化疗药物血脑屏障通透性差，然而由于脑膜转患者的血脑屏障受一定程度的破坏，患者耐受的情况下，化疗药物可部分进入脑脊液中，但研究表明病灶内的药物浓度仍然很低。可选的化疗药物包括亚硝脲类药物如尼莫司汀和洛莫司汀，培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、替莫唑胺等。总体而言效果很一般。

（5）靶向治疗：靶向治疗可显著延长脑膜转患者生存期，尤其是EGFR突变患者临床证据和病友实践都比较充分。特罗凯表现尤其不错，其在脑脊液中通过率高，可达到有效抗肿瘤浓度。靶向治疗和以靶向为基础的联合治疗方案是脑膜转患者最值得期待的方案。



（6）支持治疗：脱水降颅压治疗，可选药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素可减轻脑水肿，但不改善预后。对于有癫痈发作的患者，需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。支持治疗可缓解症状，但不增加OS。

脑膜转不治疗生存期仅1个月左右，尽管鞘内注射化疗显示一定的疗效，生存期仍仅为12-14周。靶向药物的应用大幅度提高了患者的生存期。治疗效果和预后差的原因包括：

①治疗药物难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度。
②肿瘤细胞在脑脊液中广泛播散，CSF循环受阻，使得鞘内注射化疗药物难以到达肿瘤病灶区域。
③鞘内注射可选的药物如甲氨蝶吟和阿糖胞昔对于NSCLC敏感度差。
④患者多为肿瘤晚期，一般情况差，难以耐受有效的治疗。
⑤晚期的NSCLC患者脑脊液肿瘤细胞可能为耐药细胞，对治疗响应差。

二非小细胞肺癌脑膜转移治疗方案对比及预后因素分析

1
一项回顾性分析，来自广东省阳春市人民医院

根据治疗方案将病例分为观察组（鞘内化疗联合厄洛替尼治疗组，17例）和对照组（鞘内化疗组，29例）对两组的治疗效果分析。

观察组的脑脊液癌细胞转阴率为52.9%，对照组的脑脊膜癌细胞转阴率为24.1%，观察组症状缓解率为64.7%，对照组的症状缓解率为31.0%，观察组中位无进展生存期为5.3个月，对照组中位无进展生存期为3.4个月，所有结果的比较差异有统计学意义。

表明对于NSCLC脑膜转移，特罗凯联合鞘内化疗能够取得比单纯鞘内化疗更好的效果。

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一项回顾性分析，来自郑州大学人民医院

脑膜转患者60人，其中全脑放疗21例，鞘内化疗6例，全身化疗33例，EGFR-TKI治疗7例，姑息疗法18例。

结果表明，从非小细胞肺癌确诊到软脑膜转移平均时间11个月，发生脑实质转移46例，26例有颅高压症状和体征，姑息治疗中位生存期3个月。与姑息治疗相比，全脑放疗没有增加生存期，鞘内化疗增加了11个月，靶向TKI治疗增加了13个月。

表明对于NSCLC脑膜转移，靶向治疗和鞘内化疗都增加了患者的生存期，靶向治疗效果尤其明显，而全脑放疗基本无效。

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一项回顾性分析，首都医科大学附属朝阳医院

脑膜转患者35人，分别采用全脑放疗、鞘内化疗和全身化疗方案。

结果表明，中位生存期为3个月。确诊原发灶到脑膜转移间隔时间和原发灶控制是影响肺癌脑膜转移瘤患者生存的重要预后因素。间隔时间大于12个月、原发灶得到控制的患者生存期更长。

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来自广东省肺癌研究所的科研团队

来自广东省肺癌研究所的科研团队在国际肺癌研究协会官刊Journal of Thoracic Oncology杂志发表研究，在大样本基础上分析了NSCLC中EGFR突变和软脑膜之间的联系，以及EGFR突变合并软脑膜患者的预后。

5387例NSCLC患者中，共有184例患者诊断为脑膜转，其中160例检测了EGFR基因状态。在所有患者中，脑膜转患者的EGFR突变率为9.4%，明显高于EGFR野生型1.7%。其中，19缺失和L858R突变共有109例。19缺失53例，L858R突变56例。

结果表明，软脑膜转移患者中位生存期为8.7个月，接受TKI治疗的生存时间明显优于那些未接受TKI治疗的患者（10.0个月VS3.3个月），EGFR TKI治疗是预后好的独立预测因素，而ECOG评分是预后差的独立预测因素。

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脑脊液中的药物浓度是血脑屏障通透性的估计值，直接反映脑膜中的药物浓度，对于脑膜转是药物的一个关键评价指标。

说个数据：

易瑞沙的脑脊液含量为（3.7±1.9）ng/mL，药物渗透率为（1.13%±0.36%），在脑脊液中的浓度为血浆浓度的0.5-2%。

特罗凯脑脊液含量为（28.7±16.8）ng/mL，药物渗透率为2.77%±0.45%，在脑脊液中的浓度为血浆浓度的0.2-13.3%，TKI在脑脊液中的血药浓度与血浆中的浓度有线性关系。

在推荐剂量下，特罗凯的血浆浓度远高于易瑞沙，所以很多时候，对于EGFR突变患者，使用易瑞沙治疗，原发灶仍处于稳定状态，却有可能悄悄发生脑膜转；而采用特罗凯治疗的，原发灶稳定情况下，不易发生颅内转移。这不是说易瑞沙没有入脑能力，只是比特罗凯弱一些。

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靶向药脉冲疗法：

脉冲是什么，实质上是通过改变药物常规剂量，短时间大剂量用药来达到肿瘤控制的方法，它的关键词就是药量加倍。

脉冲疗法主要用于NSCLC脑实质转移或脑膜转患者中，原因就在于血脑屏障的存在导致药物进入病灶位置的能力减弱，所以要加大剂量，提高药物在脑部病灶中的血药浓度，达到治疗的目的。

对于特罗凯，文献报道有以下几种脉冲方式：

（1）高剂量特罗凯序贯模式，即“2+5”模式，

600mgD1-D2+50mgD3-D7、
750mgD1-D2+50mgD3-D7、
900mgD1-D2+50mgD3-D7、
1050mgD1-D2+50mgD3-D7、
1200mgD1-D2+50mgD3-D7、
1350mgD1-D2+50mgD3-D7。
结果表明，最大耐受脉冲剂量为1200mg组，最佳剂量是900mg组。

（2）高剂量特罗凯脉冲模式。
450mgD1+0mgD2-D3、
600mgD1+0mgD2-D4、
1500mgD1+0mgD2-D7。
结果表明，最佳剂量是600mg组。国内病友实践中也有采用300300、40004000等方案的，一般不超过一次7粒的脉冲模式。

（3）特罗凯+贝伐单抗
150mg特罗凯每天一次+7.5mg/kg每三周一次，可能更适用于脑膜转并水肿严重的患者。
BLOOM一期研究旨在伴有脑和脑膜转移的EGFR突变型NSCLC患者中评估AZD9291和AZD3759的安全性和疗效。

对于AZD9291，晚期的EGFR敏感突变患者，接受一代EGFR-TKI治疗过程中出现并明确诊断为脑膜转。每日一次160mg剂量（换算成非正版大约为190mg），入组人群21例，7例有影像学确诊的肿瘤缩小，2例稳定，ORR33.3%，DCR42.9%。5例神经症状明显改善，2例连续两次的脑脊液检测肿瘤细胞阴性。不良反应总体耐受。

对于AZD3759，在脑膜转移小鼠模型试验中表现出优异的血脑屏障穿透能力，在脑脊液中的浓度与血浆中的比值高于特罗凯。

BLOOM一期临床试验结果在2016年ASCO年会上报道，入组29位患者，脑实质转移24位，脑膜转5位，5位脑膜转中3位有效。3759的问题是对T790M突变无效，所以应用范围会受限。我们期待更多的临床数据。

对于达可替尼（299804）不可能有脉冲临床数据，这里只说说病友实践。

目前看来，804的方案适合EGFR19、EGFR21敏感突变以及继发性HER2扩增/突变脑膜转患者。一般采用300300方案，剂量是120-140mg。我个人的看法是需要平衡风险和收益，遵从患者的意愿，在退无可退的情况下使用。

对于继发性MET扩增或MET14外显子跳跃突变的EGFR阳性脑膜转患者，目前没有任何临床试验数据，有病友在尝试特罗凯脉冲序贯MET抑制剂的模式。高剂量脉冲特罗凯后，184、280采用吃五停二的方案。我个人的看法是需要平衡风险和收益，遵从患者的意愿，在退无可退的情况下使用。

ALK患者脑膜转的比例小于EGFR。对于ALK突变患者，要根据治疗历史、脑膜转移进展情况选择合适的药物，3922入脑能力强大，二代药物中AP26113（脑膜转最低180）和艾乐替尼（脑膜转最低600*2，达到750*2更稳妥）入脑能力强大，378、396和克唑替尼对付脑膜转比较困难。如果患者确诊的时候就有脑膜转，那么一线选择将不再是克唑替尼，而是艾乐替尼或者AP26113。目前罕见ALK抑制剂脉冲疗法的文献，也几乎没有病友实践。

三非小细胞肺癌脑膜转移治疗和综合支持策略

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治疗策略

（1）靶向治疗和以靶向为基础的联合治疗方案（联合鞘内化疗最佳）是脑膜转患者最佳的选择方案。

（2）脉冲治疗对付脑膜转具有十分重要的意义，要找到正作用（疗效）和副作用（耐受）间的平衡，脑膜转患者个性化的治疗方案尤为重要。

（3）对于EGFR突变患者，特罗凯和AZD3759相关方案适合EGFR19、EGFR21敏感突变脑膜转患者，不适合原发或者继发性T790M、MET扩增脑膜转患者。9291的大剂量方案适合原发或者继发性T790M脑膜转患者。至于脉冲9291，有病友在尝试，一般采用300300和40004000方案，剂量是300mg或者400mg。

（4）对于ALK突变患者，3922入脑能力强大，二代药物中AP26113和艾乐替尼入脑能力强大，378、396和克唑替尼对付脑膜转比较困难。如果患者确诊的时候就有脑膜转，那么一线选择是艾乐替尼或者AP26113。目前罕见ALK抑制剂脉冲疗法的文献，也几乎没有病友实践。

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综合支持策略

（1）要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。

（2）一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用对应突变且入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞等检测方法耗时较长，时间不等人。

（3）注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金和开浦兰。一般不使用卡马西平等传统抗癫痫药物，因为具有肝药酶（CYP450）诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

（4）脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

（5）注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。家属要通过语言安慰亲人，当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。这些方法来缓解患者的痛苦、悲伤和无助。

愿病友们身体稳定，家属们从容安定，在与癌共舞的道路上且歌且进！

小编按

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