国内混乱的肿瘤免疫治疗市场

2016年在肿瘤患者中有一个无法回避的事件：魏泽西事件，事情已经过去大半年了，但是回过头来看看，仅仅是百度和蒲系的问题么？

国内免疫治疗肿瘤现状：“谋财不害命，也许是对中国免疫疗法的最佳概括”，著名癌症科普作家菠萝在他的新书里这样评价国内的免疫治疗乱象。疫细胞疗法在全世界都仅是临床研究，我国却遍地开花。这和国外小心谨慎、不断试验求证的情形截然相反。搜索“细胞免疫治疗”，百度会出现22000000个相关结果。但是，目前没有任何科学家敢承诺有延缓肿瘤复发、消除肿瘤的疗效。
根据《医疗技术临床应用管理办法》，卫计委在批准开展癌症免疫疗法之前，必须组织临床试验、伦理审查。国家卫计委表示：“尚无经我委批准开展自体免疫细胞治疗技术的医疗机构，我委也未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验。”
这说明所有国内免疫疗法都是非法的，包括该疗法的临床试验也通通非法。
“国家管理混乱，没有政策引导。到底什么样的单位可以用？什么样的病人可以用？医院都不知道。”专攻免疫治疗十多年的中山大学肿瘤医院生物治疗中心副主任张晓实毫不讳言。他所在的医院每年有5000例次的细胞免疫治疗案例。相对来说，传统的三甲肿瘤医院的诊疗程序较为严格，他们会采用符合GMP标准（药品生产质量管理规范）的操作间，并根据患者的肿瘤类型和病情进行推荐，主要起辅助治疗作用。“我们主要是用于术后的巩固治疗，是在完成过国际上公认的手术治疗，放、化疗之后再用的。”张晓实把这喻为“打扫战场”。
由于国家没有规范和标准，各家医院对这项治疗的适应证、治疗范围、治疗程序的规定都很混乱，一些医院存在明显夸大宣传的情形。市场无疑是巨大的。张晓实算了一笔账：每年全国至少有120万次免疫细胞治疗。按较低价格每次1.2万元计，全国市场至少150亿元，医保至少付出100亿元。“细胞免疫治疗是继基因检测的下一个万亿市场。”瑞银证券的一篇报告认为。
但我国没有任何一家医疗机构能够拿出明确的有效性及安全性数据。有学者表示，国际认可这类治疗方法的有效率只有5%-10%。北京肿瘤医院院长季加孚则明确表示，生物治疗目前尚没有切实的医学证据，还是一种研究性质的治疗手段。
目前，国内免疫治疗的普遍状况是：免疫细胞制备均在小作坊，前店后厂，自产自销，难以确定准入资格，难以监管产品质量，难以定价。目前各家医院的免疫治疗质量控制全凭经验和自觉。
似有似无的政府监管
免疫细胞疗法的困境与政府监管缺位直接相关。短短十年间，就曾有四年是管理真空期——没有部门表示对此负责，也没有一家医疗机构的试验申请通过审核。2005年到2009年，卫生部没有出台任何实际管理办法。在这期间，各大医院开展免疫细胞治疗的数目激增，大多抱着“法不禁止即可为”的态度。一些生物公司也参与进来。“那时候光是广州就有几十家机构在做，有的医院会把项目外包给一些生物公司，运输中极有可能出现污染。最担心的是小医院在做。”广州复大肿瘤医院生物治疗中心主任陈继冰说。
2009年，卫生部制定印发《医疗技术临床应用管理办法》，自体免疫细胞治疗技术被卫生部列为首批允许临床应用的第三类医疗技术，将细胞治疗重新纳入监管体系，但这也被认为是进一步滑向管理混乱的助推器。
尽管当时卫生部要求医疗机构进行申报，并设立了五个有资质受理免疫细胞疗法的申报单位，但大量机构提交材料后，没有一家得到批复，再后来新的申报也不再接受。
而另一方面，开展这些疗法的机构开始猛增，到卫生部门备案的医疗机构已有三千多家。地方政府在默许的情况下支持医院开展这类诊疗，相当多省市都将这项治疗纳入医保报销的范围，报销比例高达80%-90%，物价部门也都规定了指导价。
就这样，一项始终没有认定安全性和有效性的疗法在部门争议中游走于灰色地带。
有效性低，早被美国淘汰
“美国对免疫细胞治疗的研究的历史已有十几二十年，包括用DC细胞的免疫治疗，结果是临床大多无效，唯一通过FDA批准的是用于治疗晚期前列腺癌，临床实验表明这项治疗可以延长患者生命四个月。”美国MD安德森癌症中心武向卫教授说。
“中国现在用的细胞治疗很快就会被淘汰。”周鹏辉说，他曾在哈佛医学院研究生物治疗多年。据他介绍，美国多年前也在进行这类细胞治疗，因为试验效果不佳，并没有继续研究，已经转向了免疫细胞的特异性、单克隆抗体和肿瘤疫苗研究，而不是对免疫细胞数量的简单扩增，并取得了重大突破。
DC-CIK疗法（给魏泽西使用的治疗技术，也是国内市场上流行的一种细胞免疫疗法）似乎是中国特色的概念，这项疗法并不是来自中国的发明，美国人最早尝试了很多年，但是区别在于美国临床实验失败后没法上市就只能放弃了。但在中国，因为没人管又很能挣钱，所以就继续给病人用，谋财不害命。经检索，目前登记在案的，仍在进行的CIK相关的临床实验只有35个，几乎全部在中国！中国有关这项技术仅有的几篇论文，发现数据只能支持“延长疾病无复发两周”。“等于没效果！”专家这样评价。

为什么CIK疗法无效和癌症免疫抑制
两个主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫抑制。
CIK疗法的本质都是向病人输入大量的免疫细胞，并希望它们能够杀死癌细胞。但是这有一个很大的问题：靶向性不明。杀伤性免疫细胞的作用是很广的，它们要杀细菌，杀病毒，杀各种各样出了问题的细胞，总之绝大多数都不是用来杀癌细胞的。因此，虽然CIK或DC-CIK疗法给病人输入了大量的免疫细胞，但其中真正能对肿瘤细胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。
DC-CIK疗法的出现从一定程度上就是为了增加CIK疗法的靶向性：希望通过树突状细胞的指引，让免疫细胞来更有效地杀死癌细胞。但是不幸的是临床上DC-CIK疗法看来效果也是很有限，因为它也无法突破CIK疗法的第二个瓶颈：癌症的免疫抑制。
绝大多数癌症细胞在刚出现的时候，会被免疫系统识别并清除，彻底“扼杀在襁褓中”，这就是身体对癌症的免疫监控。但是突然有一天进化出了一个癌细胞，它很好地伪装了自己，告诉免疫系统：“自己人！别开枪！”这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。因此所有临床上的癌症都进化出了一套避开免疫系统识别的办法，这就是癌症的“免疫抑制”。有了“免疫抑制”，无论你输入多少免疫细胞，它们都无法识别癌细胞，也就没用了。
由于以上两个主要原因，靶向不明加上癌症对免疫系统的抑制，导致CIK，或者DC-CIK对病人无效。

针对癌症免疫抑制的研究
最近两年，临床上证明有效的两类免疫治疗手段恰恰是针对这两个因素开发的：CAR-T疗法解决了第一个靶向问题，直接让免疫细胞像导弹一样打向癌细胞；第二大类有效的免疫治疗药物，“免疫检验点抑制剂”专门阻断癌症细胞的免疫抑制，因此解决了第二个问题。
CIK，DC-CIK并不是伪科学，但是很多临床实验已经证明它们单独使用无效，现在我们也慢慢知道了为什么。从科学理论上来说，CIK或DC-CIK和阻止癌症免疫抑制的药物（比如PD-1抑制剂）结合应该会有更好的效果，中国领先的医院和医生应该尽快进行这方面的临床实验，而不要沉迷于继续用无效的“免疫治疗”来创收，治愈哪怕一位癌症病人带来的成就感和社会价值岂是金钱可比。
科学家们担心，受魏则西事件影响，国内的大众会混淆目前真假免疫疗法。目前最有前景、且被世界认可的免疫疗法则集中在“免疫调节药物疗法”和CAR-T细胞疗法上。免疫药物PD-1抑制剂——Opdivo和Keytruda已经都在欧美上市。这两种药物在黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等病人身上都展现了可喜的效果。而现在新一代的免疫细胞疗法CAR-T药物主要针对特定白血病和淋巴瘤。
遗憾的是，这类真正的免疫调节药物都没有在中国上市，给市场混乱提供了可乘之机，一些了解前沿的病人不得不到欧美、新加坡和港澳购买。欧美和新加坡的医疗机构的监管还是很严格的，新加坡医生会了解患者的病历，并进行远程会诊才会决定是否适合使用，也可以和国内医生联系，对后续用药进行指导。
但是也有一些不太严格的地区，与国内的不良的机构互相利用，抓住患者重病乱投医的心理，一方面不断威胁患者已经到了最后关头；另一方面又说只有他的药或者疗法能治愈（或者说基本治愈）。但是现实科学的数据是五年生存率，以及药物有效率的信息，有时数据并不美丽，甚至只有让患者沮丧的百分之几的进步。很微小的改变，也说明了人类在与癌症进行对抗时的艰难。

患者应该知道的真相
1．免疫细胞疗法在全世界都还在研究之中，并未大规模使用。晚期前列腺癌是美国市场上唯一允许的使用癌症免疫疗法的病症；
2．中国食品药品监督管理局CFDA和中国卫计委从来没有被批准进行癌症免疫疗法临床试验， 少数医院自主进行的单中心临床试验结果从来没有获得过批准；
3. 中国门目繁多"免疫疗法"没有任何一种经过严格临床测试，也没有任何一种得到了官方审批，所以既不合格，又不合法。中国三甲医院进行癌症免疫疗法(或者癌症生物疗法)都是处于“无政府状态”；
4. 中国任何公司和媒体从事癌症免疫疗法的商业宣传都是虚假宣传，根本不是继手术、化疗、放疗后的第四种疗法。

历史将会证明魏则西事件只是这一治疗发展中的一个小小的波澜，我们不能因此就全盘否定肿瘤的细胞免疫治疗，国内混乱的灰色市场和不规范监管才是这次事件真正的痛点。肿瘤的免疫治疗具有非常好的前景，或许可以成为人类抗癌之战的转折点。

对于免疫治疗方面，观察这个论坛中的患友还是理性的，更相信PD-1这样的药物，而不是一些片面的文章。