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打破“不可成药”困局,有望克服肺癌EGFR三重顺式突变耐药难题,新疗法带来新希望!

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6280 0 青菜567 发表于 2024-10-16 14:17:01 |

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作者:Tony

按照遗传学的经典定义,基因指的是染色体上的一段DNA,负责指导蛋白质的合成,而蛋白质是几乎所有生命活动的主角。

譬如,今年诺贝尔医学或生理学奖获得者的发现,就在一定意义上揭示了细胞表达出不同的蛋白质、产生不同类型细胞、行使不同功能的机制,这对于我们探寻生命奥秘包括如何抑制肿瘤具备重要意义,不过更广泛的实践应用仍需静待时间。

但是,医学上也从未停止针对蛋白质的抑癌新技术探索。这一次,科学家们通过利用癌细胞内吞特征,发明了高效的膜蛋白降解技术,不仅显示出良好的抗癌效果,还能为癌细胞对靶向药耐药提供对策
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图片来源:摄图网

癌细胞膜上的促癌蛋白,碰到对手了!

近年来,癌症治疗领域取得了显著进展,然而许多癌症靶标仍被视为“不可成药”,即难以通过传统的小分子药物或抗体进行靶向治疗。膜蛋白作为细胞信号传导和维持细胞生存的重要调控者,是这些“不可成药”靶标的核心。

近日,由丹娜-法伯癌症研究中心/哈佛医学院周昕团队在《Nature》(自然)上发表的研究成果显示,团队利用癌细胞快速增殖过程中,转铁蛋白受体1(TfR1)大量摄入铁这一特点,开发了专门降解细胞膜蛋白的工具——转铁蛋白受体靶向嵌合体(TransTACs),并在癌症治疗中展示出巨大潜力。
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近年来,以靶向蛋白降解嵌合体(PROTAC)为代表的靶向蛋白降解技术,发展的如火如荼。和靶向药主要通过阻断蛋白质活性的方法不同,靶向蛋白降解技术是将有害蛋白质直接降解(清除),不留痕迹,手段更彻底。(具体可参考>>>从根源消灭癌细胞,新型治疗手段有望成为治愈癌症“通解”!

不过,目前的靶向蛋白降解技术对细胞膜蛋白降解效果有限,降解效率不足70%,难以达到干预的目标效果。显然,细胞膜蛋白降解技术,需要新突破。

于是,在上述研究中,团队将突破口放在了转铁蛋白受体1(TfR1)上,因为控制细胞对铁的吸收,它在大多数人体细胞中的表达水平较低。不过,由于癌细胞和活化T细胞等快速分裂的细胞对铁的需求增加,在癌细胞中TfR1这种受体的表达显著高于正常细胞。此外,TfR1的内化非常快,每秒可内化500个分子。

因此,研究团队认为,如果将膜上的靶蛋白与TfR1绑定在一起,就有可能实现高效的膜蛋白降解,转铁蛋白受体靶向嵌合体(TransTACs)由此应运而生。

这个TransTACs具备很强的设计感,它是一种异源双特异性抗体,就像是哑铃“一体两翼”般的结构,一端结合TfR1,另一端结合靶蛋白,在TfR1的带动下,靶蛋白就会被快速内化,进入溶酶体,被降解清除掉。而且TfR1最终还会回到细胞膜,继续搬运工作。
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各种膜蛋白都能降解

通过这种机制,TransTACs 不仅能够选择性降解与疾病相关的膜蛋白,还可以突破传统靶向药物无法作用的靶标,开辟了治疗这些癌症的新途径。
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图片来源:摄图网

克服癌细胞对EGFR抑制剂的耐药问题

对于非小细胞肺癌患者来说,耐药问题一直是靶向治疗的一大挑战。

在之前的研究中,研究团队发现TransTACs可以高效降解癌细胞表面的EGFR,那其是否也可能成为对抗EGFR抑制剂耐药问题的有效武器呢?

基于此,研究团队使用了三种不同EGFR突变类型的肺癌细胞系(PC9):
  • Del19:对不同的EGFR抑制剂耐药
  • Del19/T790M:对不同的EGFR抑制剂耐药
  • Del19/T790M/C797S:对测试的所有EGFR抑制剂(阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼)都耐药


研究结果表明,TransTACs能够有效降解 EGFR,并在三种不同的实验类型中均表现出显著的抑制效果。与传统的EGFR-TKI 药物相比,TransTACs不仅在对TKI耐药的细胞株中表现出优异的抑制活性,而且在共培养实验中对正常细胞表现出较低的毒性,展示出良好的癌症特异性和治疗窗口。
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克服肺癌细胞对EGFR抑制剂的耐药性

此外,在体内实验中,团队以 10 mg/kg 的剂量将 EGFR-TransTAC 注射至小鼠体内,结果显示在15天内未引起体重变化或血液学毒性;在组织分布实验中,靶向EGFR的TransTACs在Del19/T790M/C797S 异种移植瘤中的富集水平远高于其他正常组织;在抗肿瘤效果研究中,使用TransTACs的9只小鼠中有4只在第42天时几乎检测不到肿瘤,而对照组无明显效果。

这些研究结果表明,TransTACs有望成为一种新型的抗药性非小细胞肺癌的潜在治疗策略,为克服现有疗法的局限性提供了新的途径。
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图片来源:摄图网

小结

随着靶向蛋白降解技术的不断发展,也为我们对抗癌症带来新的希望。除了PROTAC和分子胶技术外,还有LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新兴技术层出不穷,并取得多项重要进展。而如今,TransTACs的成功验证标志着癌症治疗领域的又一次飞跃,特别是在应对传统方法难以触及的“不可成药”靶标方面

目前,研究团队已经设计、纯化并成功测试了多种TransTAC降解分子,包括靶向肺癌的 EGFR-TransTAC、靶向淋巴瘤的CD20-TransTAC、调控肿瘤免疫治疗的PD-L1-TransTAC以及调控嵌合抗原受体T细胞的CAR-TransTAC等,并将进一步优化这些降解分子的设计,进一步提高其在不同癌症类型中的疗效。

同时,研究团队还将进一步探索 TransTACs在其他疾病中的应用,优化其结构以提高降解效率和特异性,研究其长期安全性和潜在副作用,以及开发更有效的临床应用方案。

参考文献
[2].Zhang D, Duque-Jimenez J, Facchinetti F, et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature. Published online September 25, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07947-3

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