PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
$ {" @1 J1 K( w
2 A) c" I# B" d6 i" d. c9 H1 O8 G# U
老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. % a1 t4 M) g2 c" o8 c6 e
2 l3 \& B- G1 U" N6 L# c
1638 i" t9 s( P0 Q9 O1 i
: G' Q" y2 M, p& g主题 184
& D x, s* z8 P# a" J( c/ ]* U0 ^7 q! v6 S( D( e, h# |3 L
好友 1万. F/ V2 ~# y- y7 I8 o" H
5 a) s* h) O% T! `7 t* P2 n积分
/ ~: X+ E: f7 m, s( {4 U8 |3 |+ U+ Q( c
超级版主
6 B( g: g2 Y9 N. I
! i0 @# H$ t k2 J0 E/ D9 n* X$ o9 v8 R3 e7 E
7 b0 [ |1 Z- C& Z& P ' R5 k- {/ s) p4 k
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
# X7 e4 A: O( M4 u$ B3 W1.简介
% [) h3 }1 Q0 M/ ]% k9 \7 t英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
- ^1 d8 Q$ I5 e5 N K4 o9 W v5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine $ ]( D% e. k, M
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺1 @% m) t. A% ~
分子量:410.4' v( o; z* b: V
研发药厂:诺华制药,Novartis
" `! E9 ^4 g4 e# R: s3 d6 _临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9/ }! i2 C" y4 I0 U. J4 `9 X
临床药:游离碱=1.1:1+ X$ H5 |3 J( T2 m3 X
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。- ] o4 v7 y& r
. E7 H2 W: S0 U. }" w4 c2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ( ?. {5 ?1 R1 L$ v5 I
+ S' [, E/ P! y) W- {+ d, |) s
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
2 p# D! L( N4 o: ~9 A# Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888133 K+ \. n$ M2 {% Y& a) ^
2. 剂量和给药方法* X4 c) o# O a. \9 f1 [$ X
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。+ S: A/ y' f6 @- ^
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
3 N: D5 v. v7 O' j( a W
3 u$ T5 @) z/ a A 3 副作用和处理方法$ Q: D! ~ U% {
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
, Q& Q$ N/ r' `. M/ t+ } 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
3 Z! \: K1 a, K8 j' ^# E# q 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。& |& }# Q& i v. h' _& f: P2 J
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
0 t( F6 c+ o1 j1 Y2 b8 b+ A& ?! N(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
/ v) f. p8 M( X% o. t. q# C: [( g(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。* y$ [ r; c0 z o: W4 @0 z/ p3 {
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
' r& l, ^, |; d+ j) K注:易蒙停的使用" z z+ n* q0 y3 k
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。' ?" k" T/ f" Q; g) A' X) B
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" `; a; S% M9 J
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& b* L: ]' e- Y! `$ h* o# N- U注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
* m0 Z2 L' M2 @# O% ^其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
3 O& z3 V% A6 ~8 J(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
3 f. }' P2 | a! X$ W0 }(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。! f5 K4 V w8 a) M. A% p8 |
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。8 p) w2 E1 \( w
四磨汤口服液9 {/ k4 R) X2 G3 U
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
% w* W {7 I' `& ~地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
6 o5 H1 H3 {* n+ B1 O乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
( `! Q$ ?/ I" b( G6 D1 ~(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
% T6 q' j; l- a6 C! [6 C3 o7 Q(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。4 N F- D: I, n; i1 k/ E, Y
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。" \( }, w( Y) S
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。5 B0 H& U) p$ y2 W+ B5 E
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
, m8 \( u) `7 m R4 背景:8 a) A3 ]: e4 f! N/ s4 ?
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.- p1 b0 Y; S& Y' S+ U$ ]
方法:8 C+ L1 E- u8 y* K2 Q0 v9 i
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
9 o5 w$ s; e9 M4 l" @1 N+ V小组结果:
a6 E! v7 k8 g# Y+ B/ g* W15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
4 u" H4 Y% P( ^0 }# n" q* Z最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.9 P& u1 T7 I8 p/ [9 w9 ?, u
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。: Z4 ^5 f: Q1 {( |. \1 d. d
结论:
& X n, i. l6 l# B. ^( H联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702964 D! }& q1 {# Q! M* i4 J5 ~ g
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors- d8 W- ^: d) F6 k; Z6 B
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
! F$ g! _9 _/ y! @一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
j7 V* c6 B! K2 q( T$ f0 S" j(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. w4 ^/ Y+ v9 s1 n `
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
" G# P! I/ O n: q5 d; @. q(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib, U3 i C3 W G$ e. i- u0 ~
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
& X, ]* ~9 }5 K7 e5.病人身体要求( Y |# x z% M) H0 Q8 J/ z5 s4 k( x
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。+ ^2 B: T! L0 q) D, @/ z, K4 G
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。. W/ ]0 \4 ?8 y
(3)血小板≥100,000/μL。; }! i r+ Y6 V; e- P% v& s: h9 Y
(4)血红蛋白≥9克/升。
7 U/ G& V9 t& O# ~2 r0 Q' X, q(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。* l {1 R0 |8 b; g
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
: g" m3 k/ Q2 H0 ?1 u. Z2 g2 W(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
. W. [4 }8 W$ d9 N/ l(8)能够正常吞咽药物。
4 `$ q+ ^; M5 B; c6.适应对象
' s: D' }+ X4 U(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。- }' @' ?6 D/ Q- ]! A$ s( o
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。+ G% l: ^7 k. T6 [
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
0 q" k# Q2 ]/ U- l9 s' ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
/ L# U/ s6 g; `+ Q, G; ? 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。, @1 J) s/ v$ r) ~
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
- J6 N; R& H1 r0 yhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614( s' T. n/ i3 E6 J, r) K
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,; J7 ]# f# L+ @) L! q. U; i
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。. ` r2 ], |, V0 a1 `
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
@; ~9 R: k( Z, _9 l/ H0 }% ghttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
) x" k% R/ u" L) I0 ]8 [(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。" p* s+ n. U! G$ c& M4 L# i
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
`2 o( d: @2 j* c+ I+ E# G7 g3 R1 { BEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
8 u+ _: E6 l0 hTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
7 H- J% f V- L7 Xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204746 {$ ]$ \& F' B8 |# R6 h
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
( h: W, q# P; N( S! s; g(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。% H8 T- j. ~+ H" m
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。. j9 M4 R- G" }6 {0 }
=========================================================================/ W# C4 U; D& U, q
8 T) C9 ^4 I1 N( _+ G. x' ]BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
/ v. R# ]. c: h) r . t- e5 ?6 W$ h6 V: B- w
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
/ ^. A4 Q( n$ c: h- S+ ^ |