ALK抑制剂比较0 F- h# w2 K& P- b. w2 H3 [9 N1 o
1、基本信息
B' Y9 [& X$ @药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市1 ?3 @7 h) t5 [& F( b7 k) ~7 U# ~
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
& E4 r/ d o/ W$ JAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
$ J ^5 J P- i' h' s) a4 XCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
0 L) F8 p. |6 T1 ^. p& q( [Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
' F/ V& H+ X1 T2 G6 r EPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床: I% \$ I+ d# ?; ]
2、有效率比较
: g1 J' S$ w g9 `; i! S$ E: B2 R! ?药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力# i! H1 z( f& i6 y+ C$ ?: G
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）: o! S: X) Q6 w
61%（N= 190） 9.8月+ i( n S7 J( Q4 y* h8 K0 q
11.2月 无. C9 q# B. Z7 F# J+ Z& g: s
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强2 j; c% @: o1 u- I, n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强# N& z1 w$ ~6 d0 d. N0 Z
Alectinib/CH5424802 ALK阳性9 ]# R% V( M, \8 o4 L! Z6 n$ r
Crizotinib耐药# Y+ J! z* `/ C+ R. t% V7 [
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
& M& M/ J+ m$ r/ H54.5%（N= 47）
- p3 x9 \7 K$ ?8 j/ r% i59.5%（N= 37） 12月, @: b, d+ ]& z2 M; C) A+ G1 K
>4月# i( V. F S0 f, z" f) w( c. X6 ]
5月 强
7 s7 m( j% K2 c8 ^+ A: cPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
; Y, t6 F4 ?) A6 w/ P, s, Y注：
" d! i9 d7 c8 }! q* a一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/- @" p1 H! ~) d/ h" X: E
8 o& L' M0 A) M1 M. `5 z8 V) C& b5 K, p+ n
/ y. X- d7 E6 P1 T3 F
2 g. V& T9 j4 I. z2 |- H
" [# n& @0 e$ E8 q! h& q4 u5 z4 J1 I
; X0 u; u2 j1 W- G( B) K9 J, p7 l$ l0 D6 F
3、副作用比较& u! u3 v, b9 |( U4 V: V
（1）Crizotinib/克唑替尼
x9 G6 H, I8 T! b9 }" X* `在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
- e4 m3 A3 R* S7 s3 T! F& x 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。0 s. R4 D9 J) ?* P0 w. _
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
- `3 a7 G' d5 S$ M（2）AP26113( P* v* Y0 B/ e
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。* r S. J/ @& v. J; c
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。! T4 _% b! i. S* i; M
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。 Y& p7 I' H/ }$ E K; w2 W* f
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼. e7 i4 b' i0 t8 C. E! i1 j+ e S* B+ r
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
7 P+ o, Y. v/ c1 `6 q 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
. m3 G& \* @; X 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。8 W" o2 Q, u1 i( l* X1 o$ u
（4）Alectinib/CH5424802
5 e! S2 _4 ?5 _+ N8 a3 { 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
$ G7 L2 @+ k: W% Z# T( i( I- J（5）PF-06463922
4 i' Z7 U4 [. @- n$ N 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。$ D6 _5 {. i/ v2 | ?
4、ALK耐药情况
. ]$ x" K* G& a1 k/ Q1 Z* Y7 v8 u6 f2 K: e! m% u, n; U9 c
/ Z. N9 ]1 l' i5 ?! \
5 @. W4 e- }( q9 ]9 Y: q& h
6 U! c U6 `7 h3 n: v, H9 o" u
5 j, X5 P- k; k) v$ z. i* h* @
/ t! l( S& e: v- ?1 M' k& l6 i: d" _9 ]# z
/ {0 e+ J7 M) ^& u
5、靶点比较& M0 ?6 X# v8 a$ y
3 P& \' b/ { I( {ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
# V1 p/ F) O. ?) Z# M4 VL1196M（最常见） × √ √ √ √
- U: n5 z8 E0 m" n4 k$ WG1269A（较常见） × √ √ √ √& y; m3 B1 A: a2 F! U# p
S1206Y × √ √ √ √
0 b+ ~; Y* q5 u) wG1202R × √ × × √
3 a, K3 B* W' A, a. V K6 [1151Tins × × × √ √
0 ^0 j; ?$ [: ]) ?3 m1 }L1152R × √ × √ √6 v7 \% r7 L# n d0 B* m: i
C1156Y × √ √ √ √9 X& x" t3 b# Y
F1174L √ √ √ √ √/ |0 N, y; E& [
I1171T × √ √ × 缺数据
) y1 X( k' V6 J# T& H X$ GV1180L × √ √ × 缺数据 C3 C% Y P/ m( W& Q( V0 l
ROS1耐药
1 g' N& |4 ` T" m2 s8 x. BG2032R × × × √ √2 R( k: B; R' q+ c t
?* n4 n2 K) c0 u9 ^2 L
9 J( f% w, I1 A+ t9 u2 D8 r. e6、使用顺序（仅供参考）
( _* ^' @3 z1 \# { ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。; o0 L5 U! f& |5 I) }. M
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
, R& T) X" {: g ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。1 G \$ `/ ~! j9 C& o( `9 ]
7、小结
% ~4 z' g9 c' k3 q. `" [, z% @ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注5 v7 F: T( }& [/ P2 C( i
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
' F7 j* N- M$ L7 SAP26113 **** **** ** **** h: O. K5 c, L: Y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** " j3 z4 F! }* l5 K
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
( ?6 V- Z: R) ?0 PPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证2 K& O1 ^ ?2 F+ S2 A6 b# h
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