EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC，信迪利单抗联合化疗OS24.4个月！

作者：淼淼

肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的45%。针对驱动基因突变的靶向治疗显著改善了部分非鳞NSCLC患者生存，而对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗带来划时代的变革，显示出长期生存的曙光。

2022年3月30日～4月2日，欧洲肺癌大会（ELCC）以线上形式隆重召开，会议由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合组织。在此次大会上，信迪利单抗+培美曲塞+铂类一线治疗局部晚期/转移性非鳞状 NSCLC——ORIENT-11研究的最终数据以口头形式进行了汇报。

信迪利单抗作为PD-1抑制剂是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子（关于什么是PD-1，可回顾论坛往期文章《小学生也能看懂，一文带你全面了解PD-1与PD-L1》），从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受体配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

ORIENT-11 研究是在中国进行的一项随机、双盲、多中心、III 期研究，在3期ORIENT-11研究中，一线信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗（SPP）较安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗（PPP）显著改善局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。中期分析（2019年11月15日）时，研究已达到PFS主要研究终点，进一步OS（总生存期）分析显示出OS获益。而在ELCC上报道了截至2021年9月15日的ORIENT-11研究最终OS分析结果。

研究将初治的EGFR/ALK阴性ⅢB、ⅢC、Ⅳ期非鳞NSCLC患者，随机分配至SPP组（n=266）和PPP组（n=131），接受治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性或至多治疗24个月。PPP组的患者在疾病进展后可交叉使用信迪利单抗。主要终点为独立的盲化放射学委员会审核的PFS。关键次要终点是OS。

数据截止时，中位随访30.8个月，SPP组有151起（57%）达到OS，PPP组则有92起（70%）达到OS。PPP组中47%的患者交叉使用信迪利单抗。SPP组对比PPP组的中位OS为24.2个月 vs 16.8个月（HR=0.65，95%CI：0.50, 0.85），2年OS率为50% vs 32%。调整交叉效应后，OS HR为0.52（95%CI：0.38, 0.69），免疫治疗疗效更为显著。

最终OS

所有预设亚组的OS获益与意向治疗人群中观察到的基本一致。根据亚组的 OS 数据，除了女性患者未达到显著获益，其他亚组还是获益的。此外，似乎从未吸烟的患者以及 PD-L1 表达<1%的患者有一部分未能获益。根据患者疾病分期进行的OS分析显示，ⅢB/C期和Ⅳ期患者的OS获益趋势相近，ⅢB/C期患者接受SPP治疗的死亡风险下降更多，达70%（HR=0.30，95%CI：0.10, 0.89），两组总生存期都存在显著差异。

OS亚组分析

疾病分期的OS分析

在安全性方面，信迪利单抗联合化疗免疫相关不良事件（irAE）3-5级发生率较低（<10%），该数据低于其他研究中免疫联合化疗组数据。

ORIENT-11研究安全性特征

由此看来，信迪利单抗联合化疗对于无EGFR/ALK敏感突变局部晚期/进展性的非鳞NSCLC一线治疗带来显著的OS获益，且降低了死亡风险。这对此类病人来说无疑是一个巨大的好消息。

而随着近期今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在线上召开，新版CSCO系列指南发布。免疫治疗再迎新突破，以信迪利单抗为基础的一线免疫联合疗法继纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》的一线治疗推荐之后，又成功纳入2022版《CSCO胃癌诊疗指南》《CSCO食管癌诊疗指南》《CSCO原发性肝癌诊疗指南》和《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》的推荐。信迪利单抗实现五大瘤种一线治疗均纳入CSCO指南的突破。

此外，还新增加EGFR敏感突变后线治疗 “信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂”作为III级推荐。

目前信迪利单抗有四项适应症在中国成功获批并纳入中国国家医保目录，包括：

• 用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；
• 联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗；
• 联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；
• 联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。
  
  

另外，信迪利单抗有三项适应症的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评，包括：

• 联合顺铂和紫杉醇/顺铂和5-氟尿嘧啶用于晚期或转移性食管鳞癌的一线治疗；
• 联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌；
• 联合贝伐珠单抗及化疗用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌。
  
  

免疫治疗的“长拖尾效应”，可以让合适的患者长期生存，只有更长生存期，才能够给患者带来更多机会。ORIENT-11研究的良好数据，再次证实了免疫联合化疗这一治疗模式对于驱动基因阴性晚期NSCLC的良好疗效。未来，期待这一治疗策略不仅在非鳞癌中发挥重要作用，在鳞癌中亦可大展拳脚。

请问替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类一线治疗局部晚期/转移性非鳞状 NSCLC的OS数据有没有出来？