基因替代——解决TP53突变的杀手锏

作者：Saturn

我们都知道，细胞是所有生物的基本组成部分，人体是由数以万亿计的细胞组成。而在我们的细胞中，有数以千计的基因为特定的蛋白质和酶提供信息，这些蛋白质和酶可以制造肌肉、骨骼和血液，进而支持我们身体的大部分功能，例如消化、提供能量和促进生长。因此，细胞中的基因便对健康起着极其重要的作用，多个甚至一个有缺陷的基因就可能会使我们生病。认识到这一点后，几十年来科学家们一直致力于研究修改基因或用健康基因替换有缺陷的基因，用于治疗或预防疾病。随着科学技术的发展，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，基因疗法已经成为一种很有前景的治疗新方法，医生可以通过改造特定基因来防止癌细胞的生长和扩散。

非小细胞肺癌是一种常见的癌症形式，已有研究表明，为非小细胞肺癌患者插入野生型p53基因的疗法，可以使其肿瘤大小缩小50%。如今基因治疗作为一种肿瘤基因的针对性技术，它的治疗方法主要分为两种：

1. 对驱动基因阳性的患者通过靶向药物阻止或干扰肿瘤的形成和生长过程：像肺癌中常见突变驱动基因EGFR、ALK、MET等，就对应着很多的靶向药，通过阻断信号传导通路来达到干扰肿瘤细胞生长的治疗效果。

2. 用健康且功能齐全的副本基因替换掉有缺陷的肿瘤基因：p53则并不是驱动基因，而是一个抑癌基因，可以在人体内刚有细胞突变成肿瘤细胞的时候，让这个肿瘤细胞凋亡。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现p53基因的突变，在突变后，肿瘤细胞就没有办法凋亡，会一直大量地繁殖成肿瘤。

本文将重点介绍非小细胞肺癌基因治疗的第二种方法。

首先让我们一起来了解基因治疗的原理

在基因治疗中，科学家们可以通过替换基因、添加基因来帮助身体对抗或治疗疾病，而为了将新基因直接插入细胞，就要使用一种 “载体”，该载体经过基因工程改造后可以进行基因传递。

例如，病毒具有将遗传物质输送到细胞中的天然能力，因此可以用作载体，这种载体病毒在治疗前会被修改以消除其引起传染病的可能性。

基因疗法可用于改造体内或体外的细胞。当它在体内改造时，医生会将携带基因的载体直接注射到体内缺陷基因存在的部位。而当在体外改造时，可以先从患者身上抽取血液、骨髓或其他组织，在实验室中分离出特定类型的细胞。再将含有所需基因的载体引入这些细胞中，等细胞在实验室中繁殖后，再被注射回患者体内，继续繁殖至最终产生所需的治疗效果。

对于非小细胞肺癌来说，治疗中最常使用的是抑癌基因p53。p53可以抑制并杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成，防止肿瘤的复发转移，以及提高人体自身的免疫功能。由于具有突变或缺失p53的癌细胞对治疗会产生一定的消极影响，因此科学家们认为通过向癌细胞基因组中添加野生型p53便可能产生以下治疗效果：

1. 导致癌细胞死亡

2. 防止血管在肿瘤中形成，减缓肿瘤的生长

3. 防止癌细胞的生长和扩散

以往研究证实：基因治疗可以将肿瘤大小减少50%！

非小细胞肺癌的基因治疗方法虽然相对来说还属于一种较新的治疗形式。但已有的研究证据表明其可在未来治疗中被广泛应用。

一项回顾性研究中提到，以往的临床试验发现，两名非小细胞肺癌患者在插入p53 基因后肿瘤大小减少了50%以上。其中一名患者在治疗的最后4个月（14次连续经皮活检）中没有显示出活的肿瘤细胞，并且患者停止所有治疗12个月后没有观察到任何肿瘤进展的证据。

图A：治疗前，显示为复发性左上叶腺癌（CT 扫描体积：3×4×5cm = 60cm³）

图B：治疗1个月后，箭头显示基因治疗一个疗程后肿瘤消退（CT 扫描体积：2×3×5 cm = 30cm³）

图C: 治疗后8个月，箭头显示经过六个疗程的基因治疗后肿瘤消退（CT扫描体积：2×2×3cm = 12cm³）

图D：基因治疗18个月后肿瘤稳定（CT扫描体积：2×2×3cm=12cm³）

使用基因疗法需注意哪些问题？其局限性在哪里呢？

美国食品药品监督管理局（FDA）认为，基因疗法可以改变疾病治疗现状并为以前无法治愈的患者提供新的选择。然而，每种治疗方法都有其局限性和副作用，基因疗法的副作用就包括：发烧、发冷、头痛、恶心、呕吐和低血压等。而其治疗的局限性在于导致癌症的基因突变包括多种可能性，寻找一种绝对安全可靠的基因治疗方法对医学界来说是非常大的挑战。同样，由于基因治疗仍然属于一类新技术，所以还需要随着时间的推移掌握更多的有效治疗数据，只有在通过谨慎且广泛的试验后，基因治疗技术才会被普遍应用，因此这也必然会使患者的使用时间向后延迟。

对于非小细胞肺癌来说，如今医生通常会根据患者的健康状况、年龄和其他相关因素制定相应的治疗计划。因此基因治疗也通常会与其他的治疗方法进行结合，最大限度地提高治疗效果。例如，医生可能会使用一种疗法来治疗身体某个部位的癌症，并使用另一种疗法来治疗癌症扩散的部位。

总而言之，针对非小细胞肺癌患者的基因疗法是一种很有前景的新疗法，它针对导致疾病进展的特定基因进行改造，也已有证据表明其可以减缓非小细胞肺癌患者的肿瘤生长。同时，由于基因疗法是新事物，因此科学家和医生必须首先克服思维的局限性，持续探索可靠的基因治疗方法来使患者受益。

参考文献

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5443620/

[2] https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/what-gene-therapy-how-does-it-work

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5443620/

[4] https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html

[5] https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/what-gene-therapy-how-does-it-work

不知道什么时候可以上市，

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我爸基因检测只有tp53，希望早日上市啊

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这个注射液有用过的吗

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希望此方法能早日让患者用上，毕竟Tp53

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毕竟Tp53有50%的人有突变。

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