对话专家：晚期黑色素瘤药物治疗那些事

文·王川

黑色素瘤虽是小瘤种，但恶性度高，极大影响患者的生存期与生活质量。在黑色素瘤的药物治疗过程中，不良反应的管理至关重要，有哪些问题需要我们了解并重视的呢？与癌共舞论坛荣幸邀请到解放军东部战区总医院全军肿瘤中心王锋教授来为我们解答晚期恶性黑色素瘤药物治疗过程中遇到的问题。

专家介绍

王锋 教授

解放军东部战区总医院

（原第八一医院）

全军肿瘤中心

副主任医师

• CSCO肝癌专家委员会秘书
• CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员
• CSCO青年专家委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
• 江苏省癌症康复与姑息治疗委员会委员
• 江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
• 主要从事肝癌、黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤的化疗、靶向和免疫治疗，曾参加国际、国内多中心临床研究100余项
  
  

专家访谈

Q1

与癌共舞

近年来，靶向和免疫药物为黑色素瘤的治疗带来新转机，尤其是靶向治疗，可谓革命性突破。请您谈谈靶向、免疫治疗给黑色素瘤患者带来怎样的“巨变”？

王锋教授：

大家知道，黑色素瘤是一种高度恶性、容易出现肿瘤复发或转移的恶性肿瘤。过去，在化疗时代，晚期黑色素瘤的有效率大约10%，中位生存期9个月左右[1]。而到了2011年，随着靶向药物和免疫药物的上市，打开了黑色素瘤治疗领域新局面。理想的抗肿瘤药物能够对肿瘤发生、发展过程中的关键基因进行针对性的治疗，BRAF抑制剂正是这样的药物，给晚期黑色素瘤患者的疗效和生存期带来极大改善。目前上市的药物有维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼，单药BRAF抑制剂有效率在50%左右，生存期达到1年至1年半。而BRAF抑制剂联合MEK抑制剂等有效率能达到63%~70%，生存期达到2~3年[2-4]。目前在中国市场上能够购买到的双靶药物是达拉非尼、曲美替尼，且已进入中国医保目录，并在2021年3月1日以后大幅降价，真正实现“旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家”。

另外，免疫药物也极大提高了晚期黑色素瘤的有效率和生存期，2011年上市了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，2014年上市了2个PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，这些药物不仅在晚期黑色素瘤领域，而且在辅助治疗以及新辅助治疗方面，也开展了大量临床研究，给患者的生存期和生活质量带来很大改善。

Q2

与癌共舞

无论靶向治疗还是免疫治疗，都不可避免会谈到安全性问题，常见的药物相关不良反应有哪些呢？

王锋教授：

我国有句俗语叫“是药三分毒”，靶向药物、免疫药物带来疗效和生存期改善的同时，也带来了一些安全性方面的问题。BRAF抑制剂有一些常见的不良反应，如皮疹、手足皮肤反应、光敏反应、关节痛、肌肉酸痛、疲乏、发热、恶心、食欲下降等[5]。MEK抑制剂的常见副作用包括皮疹、恶心、腹泻等。有些不良反应可能会影响到患者的生活质量。

免疫检查点抑制剂是一种新型广谱抗肿瘤药物，已批准用于黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、食管癌等20多个瘤种，免疫药物的不良反应有2个特点：一是广谱性，二是非特异性，临床上容易漏诊和误诊。常见的免疫相关不良反应有皮肤毒性、内分泌毒性、肠炎、肝炎、肺炎、畏寒、发热等，还有一些少见的不良反应，如神经毒性、血液毒性、心脏毒性、眼毒性等，其中，免疫性肺炎位列PD-1/PD-L1抑制剂致死人数的第一位，而免疫性心肌炎的死亡率最高，一旦发生急性或暴发性心肌炎，死亡率高达37.5%~50%[6-8]。

因此，需要临床医生在用药期间认真观察、定期监测、及时随访，而患者本人要对常见的不良反应有所了解，及时与经治医师沟通，做到不良反应的早期发现、早期诊断、早期治疗，才能达到最佳治疗效果。

Q3

与癌共舞

近期我们了解到有许多靶向+靶向、靶向+免疫的创新肿瘤治疗方式，能否请您和我们介绍一下，联合治疗vs靶向单药治疗，相关不良反应发生的情况与程度有什么变化?

王锋教授：

目前在黑色素瘤方面的联合治疗主要有BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，以及PD-1或PD-L1抑制剂联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂。

BRAF、MEK是MAPK通路的2个关键靶点，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂能够提高疗效、逆转耐药、减轻部分不良反应，因此，BRAF抑制联合MEK抑制剂已经获得国内外公认，成为国内外指南中BRAF突变黑色素瘤患者的首选治疗方案[9]。双靶联合治疗较单药的BRAF抑制剂在客观缓解率、无进展生存期（PFS）、生存期（OS）方面都有明显的提升。

而PD-1或PD-L1抑制剂联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂的相关临床研究正在如火如荼地开展，“几家欢喜几家愁”，其中，Ⅱ期KEYNOTE 022研究（达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗）结果显示：联合组的有效率为63%，反而低于双靶组（72%），主要终点指标无进展生存期（PFS）未达到统计学差异[10]。与之相反，同样是靶向联合免疫的Ⅲ期IMspire150研究（维莫非尼+考比替尼+阿替利珠单抗）则取得阳性结果，阿替利珠单抗联合双靶治疗的PFS 15.1个月，明显优于安慰剂联合双靶治疗组的PFS 10.6个月 [11]。所以，在联合治疗方面我们仍然需要进一步研究和探索，例如错开起始用药时间、调整用药剂量或间歇给药等等，同时需要深入了解靶向药物和免疫药物产生协同作用的具体机制。

双靶联合治疗较BRAF抑制剂单药在疗效、PFS、OS方面都有明显的提升，但有些不良反应可能增加，如达拉非尼联合曲美替尼治疗时，发热、腹泻、转氨酶升高的发生率有所增加，但有一些不良反应减轻了，如手足皮肤反应、过度角化、皮肤乳头状瘤等。同样的，免疫药物与靶向联合治疗可能会引起部分不良反应的叠加，例如皮疹、腹泻等的发生率有所增加。因此，在联合治疗的过程中，不仅要注意靶向药物的不良反应，也要注意免疫药物的不良反应，对临床医师不良反应的认知水平和管理能力有了更高的要求。

Q4

与癌共舞

关于靶向药物的不良反应，有哪些治疗原则和措施？

王锋教授：

药物不良反应的总体处理原则：首先对不良反应进行分级，一般根据NCI CTCAE 5.0版（国际通用不良事件评价标准） 分为1~5级，根据分级的不同，采取相应的处理措施。

如前文所示，BRAF抑制剂的常见不良反应包括皮疹、瘙痒、头痛、发热、关节痛、疲劳、恶心、腹泻、脱发等。其中，发热是达拉非尼最常见的不良反应，达拉非尼联合曲美替尼时发生率增加，约50%的首次发热在治疗第1个月出现，大多数为轻至中度，如果体温＜38.5℃，可对症处理，无需停药；当体温≥38.5℃，则应中断达拉非尼治疗，曲美替尼按相同剂量继续使用，并使用布洛芬或对乙酰氨基酚等退热药进行治疗；当体温≥40℃时，应暂停达拉非尼、曲美替尼治疗，可考虑使用口服糖皮质激素。

维莫非尼的皮疹、手足皮肤反应、角化过度、光敏反应高于达拉非尼联合曲美替尼，用药期间需要提醒患者在用药期间要尽量避免日光照射，无论是在户内还是户外，必须涂抹防晒霜。联合治疗的患者常见皮肤反应为毛囊炎和痤疮样皮损，有些患者可见轻度湿疹和斑丘疹，通过应用护肤品和外用皮质类固醇均可以很好地控制。另外，对于掌跖角化病患者，需要穿合适的鞋，避免摩擦[12]。国外报道BRAF抑制剂单药治疗可能引起皮肤鳞状细胞癌，需要密切监测，必要时请皮肤病学专家协助诊治。

关节痛、疲劳、恶心、腹泻等副作用可按常规方法进行相应处理，并及时与经治医师沟通。

Q5

与癌共舞

请您分享一些免疫相关不良反应的处理经验？

王锋教授：

免疫相关不良反应的首选治疗药物是糖皮质激素，我个人总结了“激素应用二十字方针”：敌狠我更强，敌退我减量。敌多我擒王，敌犟我合战。

所谓“敌狠我更强”，是指当患者发生比较严重的免疫相关不良反应时，例如急性或暴发性心肌炎，激素的初始剂量不是采取常规的1~2mg/kg治疗，而是把剂量增加到500~1000mg/d。

所谓“敌退我减退”，是指当免疫相关不良反应处于消退期时，我们要逐渐降低激素的剂量直至停药，而不要长期使用大剂量的激素，从而避免发生激素本身的相关不良反应或继发感染。

所谓“敌多我擒王”，是指当患者同时发生多系统的免疫相关不良反应时，我们要抓住主要矛盾，优先处理最严重的不良反应，当主要矛盾解决时，其它次要问题往往迎刃而解。

所谓“敌犟我合战”，是指当足量的激素使用2~3天后，评估无效时，不要一味地加大激素的剂量和延长用药时间，我们最好在1周之内联合使用其它免疫抑制药物例如丙种球蛋白、英夫利西单抗、托珠单抗、吗替麦考吩酯、抗胸腺细胞球蛋白等，这样才能更好地解决一些难治性免疫相关不良反应。

在目前临床常用的抗肿瘤治疗手段中，除了手术、放疗和化疗，分子靶向治疗和免疫治疗已经成为不可或缺的组成部分。在治疗过程中伴随而来的不良反应可能会影响患者的生存质量，严重者甚至危及生命，因此，安全性事件管理成为黑色素瘤治疗过程中同样重要的环节。我们需要对药物的不良反应机制进行持久、深入的研究，加强临床观察，不断总结经验和教训，探索更合适的治疗方案及更有效的预防保护措施，最终实现延长患者生存时间、改善生活质量的双重目的。

声明：

本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。