治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤新药——新型PARP 抑制剂veliparib

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本帖最后由小丸子于 2013-3-11 15:19 编辑

1 药物概况
通用名：veliparib
别名：ABT-888
化学名：2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪
唑-7-甲酰胺
CAS：912444-00-9
分子式：C13H16N4O
相对分子质量：244.29
原研公司：雅培
结构见图1
适应症：转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色
素瘤、脑肿瘤

临床前研究表明veliparib 具有良好的口服生物利用度，在动物模型上也表现了抗肿瘤活性。在0期临床试验中评价了单次口服veliparib 10、25、50mg 对肿瘤组织的影响，以及在外周血单核细胞实时计数（可作为PARP 活性的替代指标），在14 名患者体内进行试验，结果没有观察到明显的毒性。
在本次试验中，单剂量（25 mg 或50 mg）3～6 h后，6 名患者有4 名的肿瘤活性组织中PAR 水平降低90%以上，这一结果与动物模型相符，外周血单核细胞中的反应也同样，并获得了靶点完全抑制所需要的最适剂量。免除了Ⅰ期临床，直接考察veliparib 与其他细胞毒性药物的联用[16]。
Ⅰ期临床研究显示，veliparib 与拓扑替康联合用于治疗难治的实体肿瘤和淋巴瘤患者时，表现出很好的最大耐受量、安全性、药动学和药效学。在对24 位患者进行的安全性研究中，静脉注射拓扑替康，每天0.6 mg/m2，同时结合veliparib，口服剂量10 mg，2 次/d，连续给药21 d，检查血浆与尿液，检测肿瘤与外周血单核细胞中的PARP，DNA 损伤标志与γH2AX 的水平。拓扑替康不会改变veliparib的药动学。在肿瘤切片中抑制PARP 的水平达到75%，在外周血液中的单核细胞中抑制PARP 的水平达到50%，对γH2AX 的作用非常显著。相对于单独应用拓扑替康时出现的骨髓抑制来说，联合用药时未发现明显的毒副作用[17]
veliparib 与环磷酰胺联合用药治疗实体瘤和淋巴癌的Ⅰ期临床研究，在对35 位患者进行的安全性研究中，实验结果显现出最大耐受剂量，veliparib为60 mg，环磷酰胺为50 mg。PAR 在外周血单核细胞中降低至少50%，在肿瘤活性组织中降低80%，显现出很低的毒副作用，并且它们联合用药的Ⅱ期临床研究正在进行中[18]。veliparib 与替莫唑胺也进行了Ⅰ期临床研究治疗黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和肝细胞性肝癌等，都显现出很好的疗效。
Ⅱ期临床试验研究，veliparib 与替莫唑胺联合用药治疗转移性乳腺癌，在对41 位患者进行的试验中，veliparib 每天用量40 mg，替莫唑胺每天用量150 mg/m2，连续用药28 d。评估35 名患者的基线特征平均PS=0（范围0～2 级）；三阴性组（n=15），HER2+（n=5），ER+/HER2-（n=15），中枢神经系统疾病组（n=4）。毒性：最常见的3/4 级毒性反应包括血小板减少为3 级或4 级，嗜中性粒细胞减少为2 级、3 级与4 级，其他毒副作用很不明显。试验表明veliparib 与替莫唑胺联合用药治疗转移性乳腺癌是非常有效的[19]。

通过对PARP 抑制剂进行的临床试验研究，显示PARP 抑制剂在BRCA 缺陷的卵巢癌治疗中取得了良好的疗效，并且在有效剂量下显现出很少的毒副作用。在其他一些癌症的治疗中，PARP 抑制剂能够增强抗肿瘤化疗药物如替莫唑胺、伊立替康等药物的细胞毒活性，同时对放疗也具有增敏效果。随着对PARP 家族中其他蛋白的深入研究，以及在PARP 抑制剂研究的基础上，该类蛋白有望成为新的潜在药物作用靶点，为抗肿瘤药物研究开辟了一个全新的领域。veliparib 即将进入Ⅲ期临床研究，具有良好的开发前景。