小肺专访丨浅谈小细胞肺癌免疫治疗

肺癌因其高发病率和高死亡率成为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中小细胞肺癌恶性程度高，发展迅速，易出现远处转移，在各型肺癌中预后差，是公认临床治疗中“难啃的骨头”。 可喜的是，近两年随着免疫治疗的深入发展，给几十年来治疗困境难解的小细胞肺癌治疗带来了新希望。

5月6日，与癌共舞小肺工作室非常荣幸地采访到了山东省肿瘤医院内科呼吸一病区主任郭其森教授。向郭教授咨询了一些患者和患者家属所关心的问题。在此由衷的感谢郭教授在百忙之中抽出时间，用最平实的语言，把目前小细胞肺癌免疫治疗最前沿的进展、未来的趋势以及临床上的治疗逐一进行了详解。

山东省肿瘤医院内科呼吸一病区主任、研究员

山东大学附属肿瘤医院内科教研室主任、博士生导师

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

中国中医协会肿瘤药物研究专业委员会副主任委员

中国肺癌防治联盟山东分联盟主席

中国老年学和老年医学会康复分会常务委员

吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊治专业委员会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国肿瘤临床学会（CSCO）理事

中华医学会肿瘤分会肺癌专业委员会委员

山东省抗癌协会化疗分会主任委员

山东省抗癌协会肺癌分会前主任委员

山东省抗癌协会靶向治疗分会副主任委员

山东省中西医结合学会呼吸分会副主任委员

山东省预防医学会肿瘤防治分会 副主任委员

山东省名医联盟名医

郭教授，您好！您从事肿瘤的化疗工作多年，对各种实体瘤的化疗有较丰富的临床经验。想请您简单介绍一下小细胞肺癌的发病特点，易发人群、典型症状都有哪些？您在小细胞肺癌诊疗过程中有哪些经验与我们分享呢？

郭其森教授：

▶ 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。SCLC是一种高度恶性肿瘤，与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，SCLC具有增殖迅速、侵袭性强、转移更早等特点，并且治疗选择有限，导致SCLC患者预后极差。

▶ 临床上，SCLC局部症状及全身症状与NSCLC相似，局部症状包括咳嗽、呼吸嘶哑、胸痛、咯血、声音嘶哑等；全身症状包括体重下降、虚弱、厌食、发热等。由于SCLC生长迅速，早期便出现广泛转移，其中纵膈淋巴结转移最常见(66%-80%)，其他常见转移部位还包括肝脏、骨、肾上腺、骨髓、脑、腹膜后淋巴结、锁骨上淋巴结、胸腔积液、对侧肺、软组织等，还会出现副癌综合征的一些临床表现。毫不夸张的说，SCLC可转移到全身大部分重要器官组织，这也是导致其预后不佳的主要原因。

▶目前，在SCLC免疫联合治疗的探索中，IMpower133已取得举世瞩目的成果。同时，因为免疫治疗的出现，改变当前SCLC治疗的格局，更多的患者因免疫治疗而受益。未来，相信会有更多的免疫治疗方案出现，我们期待免疫治疗会为患者带来生的希望。

郭教授，过去30年中针对小细胞肺癌的治疗以化疗为主， 5年生存率不足2%，治疗非常棘手。与放化疗相比，免疫治疗在小细胞肺癌治疗中的疗效如何？在临床中，小细胞肺癌免疫治疗多久能起效呢？安全性怎么样呢？

郭其森教授：

▶ 对于小细胞肺癌，尤其广泛期小细胞肺癌这种顽固性、高侵袭性的肿瘤，目前以传统化疗为主，虽ORR较高，但患者很快会进展，整体OS生存时间短，平均只有10个月左右。全球对这个疗效都不满意，一直在探索SCLC的研究，在过往的四十年，超过40个大型三期研究失败，超过60项药物探索失败。对患者来说，我们非常需要一个新的药物，给患者带来更长生存，更多选择。

▶ 免疫治疗的药物刚刚上市，这方面我没有进行过多的观察。

▶ 不过，之前在临床上用过一些其他国产药物，暂时还缺少这方面的数据。在这里举个例子说明一下：一般来讲，非小细胞肺癌，我们用药2个月左右起效，长一点也有半年以上起效的例子。小细胞肺癌对放化疗敏感，免疫治疗起效，应该也在2个月左右。

▶ 免疫治疗一般不单独使用，也是联合用药，临床治疗采用联合化疗方案，一旦起效，能够给患者带来更长的PFS。最近颇受关注的IMpower133试验，它的第一个中位OS突破12个月，不是简单的“2个月”。 超过一半的患者生存超过一年，超过1/3的患者生存超过18个月。它的试验数据显示，泰圣奇@+EC方案没有发现新的安全性事件，泰圣奇@给药并未影响EC标准方案的治疗，免疫相关AEs发生率及AE类型与泰圣奇@单药治疗相似，安全性是比较良好的。

郭教授，您一直在肺癌领域深耕多年，见证了我国肺癌治疗近30年的发展，无论靶向治疗还是免疫治疗，相比之前，都有了质的飞跃， 从中国肺癌这30年的发展，怎么看小细胞肺癌的发展？

郭其森教授：

▶ 在治疗小细胞肺癌的过程中，面临着较多的问题。在现在医学上治疗小细胞肺癌有三种最常用的手段：放疗、化疗、生物疗；经过临床综合性的放疗和化疗以后，这两种治疗方法是较为满意的治疗方案。但从长远来看，这两种治疗方法的可控率较低。几十年来小细胞肺癌的进展很慢。

▶ 刚才提到过的，在2018年9月，Dr.Stephen Liu首次公布IMpower133研究结果，在新英格兰也进行了同步发表，10月NCCN指南更新。2019年相继在FDA.EMA获批，2020年2月13日在中国获批。这一突破是令人欣喜的。

▶ 免疫治疗5年生存率比较高的, 药物相对来说也不错。广泛期小细胞肺癌由于高度恶性，研究进展慢，三十年来还是以依托泊苷+顺铂/卡铂(EP/EC)的方案进行，是否进行PCI，可根据化疗后的病灶缓解程度来定。

▶ 根据实际情况来看，期待小细胞肺癌的治疗药物在未来有更多的深入研究发展。

郭教授，化疗是治疗该类型疾病的常用手段之一，而对肿瘤标志物的观察又是常常用到的一种有效检测方式，在临床中，您有没有遇到这种情况呢？用了前几次免疫，肿瘤标志物持续上升，这是否说明无效？为什么会有这样的现象呢？

郭其森教授：

▶这种情况并不能说明免疫治疗是无效的。

▶ 肿瘤标志物可作为化疗/靶向治疗反应的一个预测指标。但预测不等于确认疗效，肿瘤标志物不能单独作为评估疗效的手段，必须结合影像学检查等手段进行确认。在临床治疗中，疗效评估往往主要依靠影像评估，而不只单独看肿瘤标志物。正常人可能因炎症、良性疾病等非癌症原因导致肿瘤标志物超过正常值，而一些确诊的（晚期）癌症患者的肿瘤标志物是显示正常的。

▶ 我曾遇到过这样一个病例，当时进行2次免疫治疗后，肿瘤标志物持续上升，但是从CT上看是有效果的。（该患者不是患有小细胞肺癌，他是胃癌患者），这可能是由于杀死肿瘤的同时释放了大量的抗原出现短暂的升高。

郭教授，众所周知，肺癌是全球高发癌症，在免疫治疗出现以前，晚期肺癌药物的治疗可以说是被化疗所垄断。对于小细胞肺癌，您觉得可以采用双免疫治疗方案么？

郭其森教授：

▶ 双免疫治疗需要运用到临床上进行试验，看一下真正的效果。TMB全称是“肿瘤基因突变负荷”。简单来说是需要看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。SCLC是一个TMB高表达的瘤种。而TMB高低与双免疫治疗疗效是成正相关的。TMB在临床上的表达效果与治疗效果呈正相关，表达值越高说明效果就越好。

▶ 可以说，TMB高表达的免疫学特征为SCLC免疫治疗奠定了理论基础。与单纯化疗相比，阿替利珠单抗+化疗联合方案通过加强肿瘤特异性T细胞免疫原性，可带来更深、更持久的缓解。从我个人角度来看，双免疫治疗可以运用到小细胞肺癌临床医学上，需要临床研究得到循证医学的证据。

在临床工作中，身为肿瘤医生的郭其森教授也和SCLC患者一样，希望有效的治疗手段早日进入临床，让更多患者受益。

小细胞肺癌攻坚了30余年，终于拨云见日，迎来免疫治疗新时代。相信随着研究的不断深入，科学的不断进步，给小细胞肺癌患者带来的长存希望也越来越多

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