《自然》子刊：阻断CD36，大幅度提高免疫治疗效果

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《自然》子刊：阻断CD36，大幅度提高免疫治疗效果 & |/ f& f5 V1 ^: J 4 ~, {2 v3 L; b  P9 j  b( S 原创 与癌共舞 ) r/ w% z+ _& E2 j$ |2 |, { / T) B9 y/ ?% M 1 |9 S! J+ `# M( ^* K* J                                登录/注册后可看大图 * Q1 \) }3 s' X. s  {# K$ ^ * ]- @: |2 d/ X2 O5 M, I: e! Q" {1 V 4 D; K) `' }2 Q! \  J, [9 n3 y 7 I; E) X" e  o* _                                登录/注册后可看大图 8 l4 w  s1 U9 C5 O' C7 _ 2 t5 g1 i% a$ J/ ^" X 近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。 + \  D: w. `8 Z7 x& y: {- Q                                 登录/注册后可看大图 , |3 \0 x& W( f 5 l% M# m1 Q" o- r$ V 7 }% T0 l: @% t! k) ]5 z 在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。 " Y5 J# x- N" s6 Q6 _3 S5 e ! }( ]% t" T/ |2 @+ j3 B 我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。 如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？ " z: V! E; A/ u0 R& z& a+ m, B 为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。 3 b1 T: O$ _) [0 C  w$ j8 I7 X& {7 [/ d 他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。 5 @2 `: H7 L1 _! I' E! o 6 F( N6 Y+ J' O: C/ h) F5 l                                登录/注册后可看大图 0 H( J2 N. [: d5 S+ v" t 肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加 " B  h! O, v: ^2 T- H2 n 不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。 2 b3 l5 O. v3 }. L: f 在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。 他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。 而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。 + j) F% y3 X8 u# u/ t 除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。 研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。 那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。 $ \: D- x" k- _' P+ ^/ M& ]2 u8 l 经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。 9 {7 S4 g* i0 \/ T" u0 {6 K! c: o * ]7 u7 ?* i9 D% e! G                                 登录/注册后可看大图 * m, [) i% x' c0 }  w* ` 最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。 - [3 n- t& W. b- a" a+ o1 u: @ 然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。 * V- n! D  U: U3 n2 w1 k3 p6 G 他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。 : ]) R# `9 L) q; t0 U0 V& i/ k2 e 结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。 - O' a- e% m/ B8 ` ! z2 U4 ?- Y$ k" K7 n4 Y" v* o 5 V) y6 _" M5 L- T                                登录/注册后可看大图 ! a* {/ Q, j1 b! `. c5 E( G : W6 t9 ]% G! C- J  t+ B 这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。

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这个阻断CD36，目前还没有形成药物是吗？

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