ASCO年会（2017）上PD-1抗体Opdivo即将公布的最新进展

美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2017）开幕在即。作为目前最炙手可热的治疗方式，免疫治疗再次聚焦了全世界的目光。会上BMS公司将公布免疫治疗明星药物Opdivo在各类肿瘤治疗中的最新表现，今天我们为大家带来的是Opdivo与其他治疗方法联合使用的结果。一起来期待Opdivo在“团队合作”中的精彩表现吧。
图一：纳武单抗
联合化学治疗
化学治疗在肿瘤药物治疗中有着重要的地位，化疗药物能够广谱的抑制肿瘤细胞增殖，进而通过促进释放肿瘤相关抗原的方式增加免疫治疗的效果。本次ASCO年会上公布了白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据。20位IIIB/IV期NSCLC患者接受联合治疗，客观缓解率达到50%（1位患者完全缓解，9位部分缓解），30%患者病情稳定，中位无进展生存期为10.5个月。此次联合治疗不良反应率在安全范围内，常见3-4级不良反应为嗜中性粒细胞减少症（45%）和贫血症（35%）。该临床试验结果表明，白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌安全有效。
联合免疫激动剂
Opdivo能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制能力，相当于松开了免疫系统的“刹车”；而免疫激动剂能够刺激免疫细胞增殖分化，增加免疫细胞的数量，可以看做是开大了免疫系统的“油门”。这两种药物联合使用，势必会增加治疗肿瘤的效果，只要控制好药物的靶向性，其安全性也是完全值得信任的。
一、人源化单克隆抗体Varlilumab（激活CD27分子）能够促进T细胞的增殖。本次大会将公布34位患者入组参与的Varlilumab联合Opdivo治疗多种实体瘤的临床Ⅰ期试验结果。经过治疗3位患者出现部分缓解，其中1位肿瘤病灶直径缩小了94%，无进展生存期超过19个月；11位患者保持病情稳定。此外，该临床试验证明了这种联合用药方法安全性好、耐受度高，免疫反应明显。
二、Epacadostat是一种吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂，能够从多个方面解除T细胞增殖过程的抑制。此次公布了临床Ⅰ/Ⅱ期试验ECHO-204的初步结果，该临床试验将招募非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、B细胞非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤等肿瘤患者，使用Epacadostat联合Opdivo进行治疗。其中头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的治疗效果较好，疾病控制率达到了70%和64%-100%。
图二：Opdivo有效率数据
三、NKTR-214是一种通过诱导免疫细胞分泌白介素2来特异性促进CD8 T细胞和天然杀伤细胞（2种免疫治疗中最重要的细胞）增殖的药物。此次公布的临床试验结果显示，共26位肿瘤患者接受不同剂量的NKTR-214注射，6位患者（23%）出现肿瘤体积缩小10%-30%，另外3位从未接受过免疫治疗的患者在结束NKTR-214治疗后进行PD-1抑制剂治疗，所有这些患者的肿瘤体积都大幅度减小。另外，经过检查，26位患者肿瘤浸润免疫细胞数量均有所增加，有的患者甚至达到治疗前基线水平的10倍。基于本次临床实验所验证的良好疗效和安全性，目前NKTR-214和Opdivo联合治疗肿瘤的临床试验已经开始招募患者。
四、anti–LAG-3药物和Opdivo联用可以使之前使用Opdivo无效的患者免疫系统被再次激活进而对抗肿瘤。一项临床实验一共纳入了43位之前使用过Opdivo无效或耐药的患者，在这些患者中，还有70%的患者接受了CTLA-4单抗治疗。在可以统计的31位患者中，有效率为16%，而疾病控制率高达45%，也就是说耐药的患者中有接近一半的患者的免疫功能被重新激活对抗肿瘤。而且在药物安全性看，我们发现anti–LAG-3药物与Opdivo联用的副作用发生情况和单用Opdivo的情况一致。
联合CTLA-4
治疗结直肠癌控制率达78%
BMS在本次ASCO年会上也公布了临床试验CheckMate 142中Opdivo联合Yervoy治疗dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌数据。27位确诊为dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌且不耐受先前治疗的患者接受了Opdivo联合Yervoy治疗，客观缓解率41%，疾病控制率达到78%，对治疗有响应的患者中82%的患者疗效持续超过6个月。在安全性方面，3-4级不良反应率为37%，属于易于管理范畴内。目前公布会议摘要属于小范围数据，更大规模的包含约80位入组患者的数据将在不久之后公布。
治疗NSCLC部分晚期患者1年生存率为100%
在临床试验CheckMate 012中针对复发的IIIb/IV无化疗史NSCLC患者，38位接受Opdivo（3mg/kg，每2周1次）和Yervoy（1mg/kg，每12周1次），另外39位患者接受Opdivo（3mg/kg，每2周1次）和Yervoy（1mg/kg，每6周1次）。2组接受治疗的患者3-4级不良反应率分别为42%和31%。2组各有18%的患者因不良反应而中断治疗。高比例不良反应为皮肤瘙痒（26% vs 26%）、腹泻（21% vs 23%）。从治疗效果上看，PD-L1表达水平越高，治疗效果越好，但在PD-L1表达<1%的患者群体中也有显著的效果。上述患者中有6位达到完全缓解，其中有3位患者的PD-L1表达水平<1%。在PD-L1表达≥50%的患者群体中，1年生存率为100%，PD-L1表达水平<1%的患者1年生存率也超过50%。
治疗SCLC2年生存率达30%
小细胞肺癌预后极差，广泛期2年存活率不足10%。在最新版的NCCN指南中，Opdivo + Yervoy已经成为SCLC化疗进展之后的二线治疗药物。此次针对多种实体瘤的I/II期临床试验CheckMate 032结果披露出Opdivo + Yervoy的治疗效果。铂类化疗后进展或晚期SCLC的患者共入组159位，其中仅接受Opdivo（3mg/kg，每2周1次）治疗的98位，接受Opdivo（1mg/kg，每2周1次）联合Yervoy（3mg/kg，每3周1次）治疗的61位。值得注意的是，此次公布的结果表明无论PD-L1表达量高低、是否对一线治疗的铂类化疗药物敏感，免疫治疗效果都是可观的，而且治疗效果能够持续较长一段时间。联合治疗组患者2年生存率达到30%，而治疗相关不良反应发生比例与之前的报道比例相近，安全性优于化疗药物。在ASCO年会上，百时美施贵宝将公布该临床试验中247位患者参与的随机分组部分试验结果，相信更大规模的临床试验能够为免疫治疗药物联合使用提供更具有参考价值的指导建议。
图三：纳武单抗参考数据
治疗恶性胸膜间皮瘤已经开展II期临床试验
恶性胸膜间皮瘤属于较为恶性的肿瘤，患者5年生存率不到10%。大部分该种肿瘤无法通过手术切除，目前的一线治疗药物是培美曲塞联合顺铂（或卡铂）。之前的研究结果表明，使用免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）治疗恶性胸膜间皮瘤可以在可接受的安全范围内获得临床效益。一项II期临床试验中入组34位铂类一线化疗药物治疗后进展的患者，使用Opdivo单药治疗，12周的疾病控制率达到50%，5位患者部分缓解，12位患者病情稳定。研究者认为Opdivo+ Yervoy治疗恶性胸膜间皮瘤将会获得更好的疗效，目前联合用药治疗已经开展II期临床试验，此次ASCO2017年会公布了III期临床试验CheckMate 743的计划信息。该临床试验计划入组约600位无法进行手术的恶性胸膜间皮瘤患者，并随机分组进行Opdivo+ Yervoy或培美曲塞+顺铂/卡铂治疗。初级终点为总生存期和无进展生存期，次级终点为客观缓解率、疾病控制率和相关的PD-L1表达水平等。
首次尝试治疗早期NSCLC
免疫治疗用于早期肿瘤的治疗绝对是备受关注的一个重磅信息。在以往的研究中，免疫治疗多用于晚期肿瘤的治疗，现在研究者正式开始探索其在早期肿瘤治疗中的意义，希望早期患者也能够从中获益。在ASCO2017年会中，BMS公布出一项早期数据，对于处于早期IB–IIIA期的NSCLC患者，单独使用Opdivo作为手术前新辅助治疗用药，其主要病理缓解率（仅0-10%残留肿瘤细胞）达到39%，而且不会影响手术的进度。基于Opdivo+ Yervoy在晚期肺癌治疗方面的优异成绩，BMS已经开展临床试验Checkmate 816，入组326位IB/II/IIIA患者对比Opdivo+ Yervoy和铂化疗作为新辅助治疗的疗效，实验已于今年1月开始，预计2019年7月得到初期结果。
与本文相关的药物及治疗方案，请关注新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室。联系电话：40000-77672  或   010-59575164