［文献解读］异质性与受体共扩增是MET扩增食管胃癌患者靶向治疗耐药中的驱动因素

Molecular Heterogeneity and Receptor Coamplification Drive Resistance to Targeted Therapy in MET-Amplified Esophagogastric Cancer
Cancer Discov December  2015 IF: 19.783

背景
1.食管、胃食管交接处及胃部肿瘤（EGC）是世界范围内致死率第二高的癌症。
2.尽管很多癌种中有针对特定靶点的靶向药物为临床提供了有效的治疗方案，但在EGC的治疗中，靶向治疗尚未在临床中产生实质上的影响。
3.MET的扩增和过表达分别在5%和50%的食管胃癌（ EGC ）中被检测到，因此MET扩增在EGC中可能是一个驱动因素。
4.尽管一些小分子MET抑制剂在MET扩增的EGC患者中表现出有一定的效果，因此需要对MET抑制剂在EGC中的耐药机制有更好的理解。
摘要
MET抑制在一些携带MET扩增的食管胃癌（EGC）患者中有一定效果，但是研究获得性和原发性耐药机制对于改善治疗效果至关重要。首先，作者将KRAS突变鉴定为一个接受2年MET抑制剂治疗患者获得性耐药的原因。另外观察到40％至50％的携带MET扩增的EGC患者在同一肿瘤细胞中同时存在HER2和/或EGFR扩增，可导致原发性耐药。一个同时携带MET和HER2扩增的患者靶向HER2治疗无效，但对MET 联合HER2抑制剂的方案有很好响应。在携带MET扩增的EGC患者的转移灶和原发灶中存在显著的肿瘤异质性，在这些患者中，非MET扩增克隆的生长导致疾病进展，其可以通过检测ctDNA来监测。综上所述，受体同时扩增和肿瘤异质性可能是MET扩增EGC患者中临床耐药的关键驱动因素。
意义
1.多个驱动癌基因的同时扩增在EGC中频繁发生导致的耐药说明，在靶向治疗之前，做综合分子分析检测的重要性。
2.在同一EGC患者内存在的肿瘤异质性说明，用单一病变活检的分子频谱可能不足以指导靶向治疗选择。
Case report-患者1


患者1：腺癌  MET扩增 （4.3倍）
入组前治疗史：一线化疗后疾病进展
入组后接受临床期MET抑制剂AMG337的治疗（AMG337是一种特异性极强的抑制剂）。治疗的2年内肿瘤对药物发生持续相应，直到其原发灶发生疾病进展。此时，对其原发灶组织做基因检测，发现除了存在MET扩增外，还检测出一个KRAS G12D突变，而在其治疗前的原发灶中没有检出该突变。
结论：KRAS激活突变可能是患者1发生MET抑制剂获得性耐药的原因。

支持这一结论的其它证据：体外细胞系研究显示，KRAS G12D突变导致MET过表达细胞系对克唑替尼耐药。
Case report-患者2

患者2：胃腺癌  HER2扩增（7倍） MET扩增（5倍）
入组前治疗史：HER2扩增患者接收4个月FOLFOX +曲妥珠单抗，随后5-FU治疗和放疗后出现转移。
入组后接受AMG337治疗后，很快发生疾病进展，不到1个月时即终止治疗。
结论：同时存在两种受体酪氨酸激酶（RTK）扩增是其原发性耐药的原因。
在EGC患者中的RTK共扩增

TCGA中记录了12例MET扩增的EGC患者，其中5例同时发生了EGFR或HER2扩增。


作者团队检测了21例MET扩增EGC患者，10例（ 48% ）同时存在EGFR或ERBB2扩增，其中1例同时存在3个基因扩增。且扩增共存于同一肿瘤细胞中。
Case report-患者3

患者3信息：胃腺癌 MET扩增 HER2扩增
治疗史：卡培他滨，奥沙利铂，贝伐单抗和曲妥珠单抗治疗后疾病进展。
深入的分子检测发现，该患者的肿瘤细胞中同时存在HER2及MET基因25倍以上的扩增。随后，接受曲妥珠单抗联合克唑替尼，同时联合紫杉醇的治疗方案，2个月后结果显示病灶几乎消失。
结论：MET与HER2同时扩增可能是导致HER2单抗耐药的原因，同时靶向MET和HER2治疗收到了很好的临床效果，尽管紫杉醇的贡献不能被忽略。
Case report-患者4

患者4：胃腺癌 多发骨转移 肩胛骨转移组织活检检出MET扩增
入组接受AMG337治疗不到1个月后，发生肝转移，但其骨转移对治疗产生了响应。对其胃部原发灶进行回顾性基因检测并未发现MET扩增，但胃部和肩胛骨组织中均检出 TP53 R158H突变，证明其同源。
结论：在这个患者中，AMG337使携带MET扩增的肿瘤发生退缩，但其它克隆的生长导致了疾病进展，肿瘤异质性可能是其原发灶与转移灶对药物做出不同响应的主要原因。
Case report-患者5

患者5：食管腺癌 MET扩增 淋巴结转移灶检出MET扩增
入组后接受AMG337治疗，其淋巴结转移灶发生肿瘤退缩，在2个月治疗后发生局部缓解，但两周后患者出现吞咽困难并出现新的腹水，回顾性检测其原发灶没有发现MET扩增。将其腹水细胞分离培养，检测出EGFR扩增。 其原发灶和转移灶也均检测到相同的TP53 和SMAD4突变。
结论：与患者4类似，肿瘤异质性可能是其原发灶与转移灶对药物做出不同响应的主要原因。

患者5在其肿瘤局部缓解的2个月中做了ctDNA检测
ctDNA的连续监测发现，MET拷贝数先降后增，EGFR拷贝数持续升高。验证了肿瘤异质性可能是其原发灶与转移灶对药物做出不同响应的主要原因。
讨论
1.受体酪氨酸激酶（RTK）共扩增在MET扩增的胃食管癌患者中普遍存在，40％至50％的携带MET扩增的EGC患者在同一肿瘤细胞中同时存在HER2和/或EGFR扩增，可导致原发性耐药。
2.不同转移灶中存在显著的肿瘤异质性，从而导致MET抑制剂在同一EGC患者的不同部位出现不同的疗效，而这个现象可以通过液态活检更好的解决。
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