深入解析MET扩增NSCLC

2017-02-16 老马 希望树
目前已证实MET基因扩增是EGFR-TKI的原发性和获得性耐药机制之一。MET基因扩增激活 ErbB3-PI3K信号途径导致 NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。MET基因扩增可与EGFR T790M突变共存，但其发生与EGFR T790M的存在无关。
MET扩增的肿瘤细胞依赖持续活化的MET信号通路来维持生长与存活，导致肿瘤的侵袭性生长和转移。NSCLC患者肝、肾上腺和脑转移病灶中的MET扩增比例显著偏高。MET-TKI抑制MET扩增患者的MET信号通路可取得显著的抗肿瘤疗效，见表1和图1。

图1

MET扩增的进化压力

HGF/Met在胚胎发育、器官形态以及血管发生等生理过程中发挥重要作用。但当细胞过度表达HGF或Met时,常常促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
HGF表达增加会过度激活MET介导的PI3K-Akt信号通路，降低EGFR-TKI对这种信号级联反应的抑制，与获得性耐药不同，原发性耐药主要是由HGF刺激MET通过GAB1而不是ERBB3的作用激活下游信号通路。在EGFR-TKI 获得性耐药患者中HGF过表达者占61%，在EGFR-TKI原发性耐药患者中占29%。
在未经治疗的NSCLC中广泛存在MET蛋白异常表达，但MET扩增患者比较少见，仅占2-4%。EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗耐药后，MET扩增患者约占5-22%。

图2

Alexa B. Turke的体外研究结果显示，HCC827肺腺癌细胞株经高浓度易瑞沙或达可替尼长期处理后获得的MET扩增细胞株高度相似，提示MET克隆来自同一基因片段。MET扩增细胞株经EGFR-TKI联合MET-TKI处理56天后得到完全抑制，停药35周后，并没有反弹。在易瑞沙暴露环境中，用 HGF处理14天后的HCC827肺腺癌细胞株获得MET扩增；无HGF处理的HCC827肺腺癌细胞株需要经6个月才获得MET扩增。
16例NSCLC患者经易瑞沙或特罗凯治疗前和耐药后的肿瘤组织中MET扩增对比见表2。

图3

MET扩增的消长变化

Joel P. Womack报道了一位55岁女性，不吸烟，2006年4月确诊为肺腺癌，右上叶2个结节，肺门淋巴结转移，多发骨转移。吉西他滨联合卡铂化疗，部分缓解后，7个周期后对右上叶结节进行巩固放疗。2007年7月进展，多发肺结节，在没有基因检测的情况下开始服用特罗凯。2009年3月进行PET/CT检查显示新增气管旁淋巴结转移、胸水和右心尖胸膜增厚。胸水的基因检测显示EGFR L858R突变，高比例MET扩增（MET基因平均拷贝数=13.07, MET/CEP7 = 4.13），T790M阴性。停用特罗凯，参加培美曲塞/顺铂/索坦的一期临床试验，一个周期（21天）后，因无法耐受副作用，撤掉了顺铂，四个周期后，PET/CT显示体内无恶性代谢。又一个周期后，因为骨髓抑制，撤掉了培美曲塞，接着7个周期的索坦。特罗凯停药后约10个月后，患者呼吸困难，CT复查发现右胸水。胸水的再次基因检测结果显示，仍存在EGFR L858R突变，但MET扩增肿瘤细胞比例小于10%，MET扩增肿瘤细胞类似于前次（MET基因平均拷贝数= 13.47, MET/CEP7 = 4.16），其它部分肿瘤细胞的MET基因平均拷贝数= 4.23，MET/CEP7=1.09。
接着4个周期的培美曲塞联合索坦，2010年4月，PET/CT显示进展，停止培美曲塞联合索坦，重新启用特罗凯。2010年6月，PET/CT显示有效。2010年8月，胸水恶化，新增腹膜后和肝转移。再次停用特罗凯后，接着进行多西他塞，吉西他滨，阿法替尼治疗，均取得一定疗效，2011年4月死于脑转移进展。
这个真实病例提示，MET扩增的肿瘤细胞类似EGFR T790M，在缺乏EGFR-TKI药物暴露的情况下，生长速度慢于EGFR L858R突变肿瘤细胞。进化压力导致MET扩增肿瘤细胞比例明显降低。空窗或无效的治疗并不能使MET扩增肿瘤细胞复敏。使用EGFR-TKI联合化疗方案也要小心，即使取得部分缓解，停止化疗后，重新启用EGFR-TKI后的无进展时间很可能并不持久。

MET扩增的癌基因互换

HiroshiMizuuchi研究了HCC827肺腺癌细胞株和耐药细胞株MET扩增的旁路激活和癌基因互换，见图4和图5。

图4

图5

对一位EGFR L858R突变女性肺腺癌患者经易瑞沙治疗耐药后的原发病灶、肝转移和肾上腺转移组织进行基因检测，发现她的原发病灶仍存在EGFR L858R突变，而肝转移和肾上腺转移组织只有MET扩增，失去了EGFR L858R突变，并且不存在T790M突变，见图6。

图6

对于发生这类MET扩增癌基因互换的患者，由于肿瘤的空间异质性，仍需要EGFR-TKI联合MET-TKI治疗。

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图7

感谢版主，学习了

学习,我老父亲也是19靶点,吃易瑞沙8个半耐药,盲试9291后再抽的心包积液,积液基因检测也是19靶点,没有T790M靶点,吃了9291半年有效,现在也耐药了,现在原发病灶变大,大量心包积液,已经办了入院手续,明天抽心包积液,现在这两天试一下,9291(80)+易1片两天,状态还可以,希望持续有效吧,具体心包积液没有T790M,吃9291有效半年,我也弄不明白.