【最全梳理】著名抑癌基因TP53的突变和药物

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本帖最后由癌度于 2016-12-29 17:52 编辑

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原创癌度翱宇　

在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。关于TP53基因突变常见于各种基因检测公司的报告，但是指导方面并不全面，癌度汇总最新的文献报道和基因检测公司的检测报告，希望对患者和家属有助益。

1、为什么抑癌基因的靶向药物开发较难

影响肿瘤发生的基因分为两类：

一种是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因发生了激活突变，驱动了肿瘤的增殖，它们可以比作是汽车的油门，正常时候轻微踏上，结果突变的癌细胞是一直踏着，而且松不开了，因此使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。一般原癌基因的突变是只在特点的点发生突变才能使得蛋白具有更强的活性，不是随便哪个位点或者那种形式突变都可以的，如EGFR的19del、L858R这些位点，只有这些位点的特点突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变，蛋白持续激活，所以针对这些特定的突变位点开发靶向药物稍微容易些。

第二种基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。比如一个提前终止导致的抑癌基因突变，已经没有了这个基因翻译的功能蛋白了，还能使用什么药物去阻断，现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。

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图1：肿瘤抑癌基因TP53、PTEN、RB1和APC的突变形式、频率

2、TP53基因的突变情况

TP53是一个抑癌基因，很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述，TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂，也非常多样性，不大可能完全一致，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方，因为只要是突变导致P53蛋白失去了功能即可，如下图2所示。临床研究证实肿瘤中95.1%的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点，图2的外显子测序检测到的突变分别非常零散，但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。

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图2：外显子测序检测到的TP53突变分别情况

TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌居中也达到了60%多（见图3）。TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。肺癌中TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53的肺癌细胞中重新表达野生型的P53时，肿瘤细胞走向凋亡，临床试验证实了P53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。

一项涵盖12个肿瘤类型，共计3281例肿瘤的检测发现，TP53的平均突变频率约为42%，所以很多基因检测报告测出来TP53突变是正常的，因为这个基因突变频率确实很高。而且研究者已经证实，该基因如果发生突变，肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。虽然血液肿瘤里TP53突变突变频率较低（5%-15%），但是该基因突变与临床结果相关度最高，TP53基因突变导致异常核型，较差的预后。也有研究报道，如果晚期卵巢浆液性腺癌患者发生TP53突变，则对化疗产生抗性。如果存在TP53基因的失活突变，则头颈部鳞状细胞癌的患者进行手术治疗的预后较差。与此相反，如果是非小细胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突变，则生存期较短。癌度需要提醒大家着重注意的是，这些TP53基因突变和预后的研究都是关联性分析研究，其实没有探索清楚里面的机制，权作参考。

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图3：TP53基因在不同癌种类型的突变频率，n为检测的样本数目

3、针对TP53基因突变的药物

目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期，这些药物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究当中。另外，研究表明TP53基因突变可能会影响放射治疗的效果。在肿瘤细胞里导入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性，这也比较好理解，传统治疗破坏DNA，但是DNA损伤的癌细胞会被P53蛋白阻断，进入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌细胞就失去了一个检查点，或者这也可能是为何这么多肿瘤都存在TP53的突变，部分也是一种肿瘤在进化上的选择。针对TP53的药物作用机理主要有以下几种：

第一：突变P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1 MET）可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。

第二：特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。

其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗（下面有详述），以及利用TP53基因的突变，进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了，那么就干脆再敲掉一个关键的基因，导致肿瘤细胞凋亡。这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。

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图4：TP53基因相关的靶向药物

以上的靶向药物仅限于参考，但是需要明确的是，目前TP53基因突变确实是没有靶向药物，即便是临床药物，也是针对不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248，如果是一个失活突变，或者不是这三个位点，那么选择参加这种药物的临床试验收益可能会打折扣。当然MK-1775这个药物是这对TP53基因失活突变的。对于这些药物，我们一起期待它们的临床试验结果，及早上市。

4、正常TP53基因进行基因治疗

大部分肿瘤里TP53基因失去了功能，不管是这个基因是点突变，还是失活突变。因此一个美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因导入肿瘤细胞，让肿瘤细胞重新表达一个正常的P53蛋白，这样可以促进细胞周期停滞，把那些携带大量变异的肿瘤细胞给阻滞在某个细胞周期，肿瘤细胞凋亡。不过需要着重注意的是导入TP53基因的载体不能是逆转录病毒，该类病毒只能感染分裂复制的细胞，且会整合入宿主基因组引起恶性转化。目前较为成熟的基因治疗载体是腺病毒载体，其不整合如宿主基因组，可感染分裂期和静止期细胞。大量的研究表明腺病毒介导的TP53基因感染肿瘤细胞后，没有明显的副作用，但是治疗效率低，一项I期临床试验中，28例非小细胞肺癌患者接受治疗，50%的患者有TP53基因表达升高和肿瘤细胞发生凋亡，但是仅有两例发生肿瘤消退现象。

世界首个基因治疗药物“重组腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”是2003年获批的。但目前知晓今又生的医生也并不多。一个药品要想获得临床医学的认可，必须基于很多的、连续的临床试验数据，我们看到很多跨国药企的靶向药物，不断地进行相关的临床试验，产生一系列的数据，而这恰恰是该药所欠缺的，该药所属公司的内部缠斗可能会是一个原因，钱和注意力都被用来打官司去了。

北京大学肿瘤医院张珊文教授对该药评论是：

首先，药厂说明书将“今又生”定义为广谱抗癌药物，但从临床上看，今又生不能单独用药起作用，而是和传统放化疗结合来用，这个上面我们也阐释过了。
其次，很多内科大夫习惯与静脉注射，由于今又生是一种腺病毒制剂，引起的抗原和抗体反应使得药物没到肿瘤病灶就被人体免疫消灭了。应该是将药物直接注射到肿瘤内，如瘤内注射、或经肝动脉泵注射或腹腔灌注。

张珊文教授的研究表明，42名鼻咽癌患者联合使用P53基因药物和传统放疗。相比40名单独使用放疗的对照组。患者的5年生存率提高了7.5%（见下图，详情可见第六篇参考文献）。另外还有研究报道P53结合放疗治疗局部进展期宫颈癌，5年生存率比单独放疗提高了17.5%。在胰腺癌、癌性腹膜炎等也都有研究报道。

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图5：鼻咽癌患者接受今又生联合放疗（GRT）与单独放疗（RT）的OS对比

除了今又生这个药物之外，还有一种靶向于突变P53基因的复制选择性腺病毒Onyx-015，该病毒也称为融瘤病毒。国内有类似于Onyx-015融瘤病毒H101进入了III期临床。

关于基因治疗，导入TP53基因我一直是持怀疑态度的，因为我一直怀疑导入一个正常TP53是否能恰当表达，而且肿瘤已经发生且基因突变非常复杂，单独恢复一个抑癌基因的功能似乎于事无补。但是写任何东西必须客观，而客观的依据是文献研究数据。以及基于科学发现所能想到的生物学逻辑。所以现在的理解是如果将病毒载体直接导入肿瘤病灶，在恰当的时间配合传统放疗、化疗是应该可以起到一定效果的，确实也有文献和数据支持。但是单独靠静脉注射这种携带正常TP53基因的人工改造病毒去治疗，是不靠谱的。原因请如上面所阐述。如您有疑问及其他见解欢迎在本文下面回复，我们再进行探讨。

5、诱发TP53基因突变的因素

假如TP53基因可比作人体的卫士，那么就一定多加注意不能让其突变，或者说减少刺激其突变的因素。这其实也就是一种防癌和预防。有研究表明，一些环境和饮食等会直接导致TP53基因的突变：

1、食物中的黄曲霉素B1，所以一定要注意不要使用发霉的食物，这些食物里可能都有黄曲霉素。

2、乙型肝炎病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到TP53的变化。

3、非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与太阳的紫外线接触有关。

4、吸烟可引起TP53突变，与肺癌的发生相关。

癌度有话说：关于TP53基因的梳理是非常困难的，一个是这个基因非常有名，相关的研究论文也很多。但是这个基因虽然频繁地出现在基因检测报告里，但是指导的药物很少。我们集中阅读了一定的文献（远远不止下面引用的），综合写了一篇关于该基因的科普文，总之TP53基因需要结合突变位点、突变形式来选择后续治疗措施，如是否可以参加临床试验，参加哪一种药物的临床试验。本文不敢说全面准确无误。如您有建议或问题、关于本文的疏漏请回复本文交流。

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癌度 · 发表于 2016-12-23 15:41:13

关于TP53的突变，大家都可以提问

xxw2000cn · 发表于 2016-12-27 12:45:29

1775有药吗？

癌度 · 发表于 2016-12-27 12:53:50

xxw2000cn 发表于 2016-12-27 12:45
1775有药吗？

这个药物还在临床，并没有上市。下载癌度APP，观看最新新药获批的相关视频。

癌度 · 发表于 2016-12-27 12:56:08

xxw2000cn 发表于 2016-12-27 12:45
1775有药吗？

目前该药治疗铂类敏感的TP53突变的卵巢癌患者的临床研究还在进行中。

ASCO2015年会报道的一项国际性II期临床试验共纳入了121例TP53突变的铂类敏感的卵巢癌患者，随机分为AZD1775+紫杉醇和卡铂(P/C)组和P/C组，两组分别有59例和62例。AZD1775/P/C组和P/C组患者的客观缓解率(ORR)分别为81.4%和75.8%、两组患者的最佳缓解率分别为81.35%和74.19%。如果有兴趣，下载癌度APP，积极了解和参与这些临床。