Nature揭示Met抑制剂总是失败的分子机制，MET靶点致命缺陷暴露

MET, also known as hepatocyte growth factor receptor (HGFR), is a popular anti-tumor target, just like other growth factor receptors (EGFR, HER2, VEGFR, PDGFR, FGFR, etc.). However, failures of onartuzumab, tivantinib, and foretinib have shaken many investors’ confidence. A new paper in the journal Nature reveals a deadly weakness of anti-MET drugs[1].

MET is expressed not only by cancer cells but also by immune cells. The authors showed that neutrophils need MET to migrate through the vessel wall of inflamed tissues, where neutrophils exert anti-tumor functions. Met deletion in mouse neutrophils enhances tumor growth and metastasis.

These findings indicate that anti-MET drugs may have both positive and negative effects on tumors. On the one hand, anti-MET drugs can kill cancer cells that depend on MET hyperactivation; on the other hand, anti-MET drugs blunt the anti-tumor immune responses of the neutrophils.

Selecting the right patients is key to MET inhibitor development. The study suggests that patients that have high MET EXPRESSION in neutrophils should be excluded in clinical trials.

[1] Nature. 2015, doi: 10.1038/nature14407.

由于MET原癌基因与多种肿瘤的发病机制有关，它成为了在当前的数十个临床试验中测试的一些未来疗法的一个兴趣靶点。

    来自比利时VIB研究所、鲁汶大学(KU Leuven)的Veronica Finisguerra、Andrea Casazza、Max Mazzone和同事们现在揭示出，MET是招募抗肿瘤中性粒细胞的必要条件，其通过一种机制发挥作用促使杀死了癌细胞。

    这表明，阻断中性粒细胞MET所引起的促肿瘤效应，将会部分地抵消靶向癌细胞中MET的抗癌疗法的疗效。这些见解有可能会促使优化当前测试的一些基于MET抑制剂的治疗方法，相关论文发布在权威期刊《自然》(Nature)杂志上。

    比利时VIB研究所/鲁汶大学的Max Mazzone说：“这些研究发现非常的重要，因为它会影响当前有超过15家公司参与的一些临床试验中所采用的一类药物。我们的研究结果或许可以用来提高一些临床前试验和I期——III期临床试验中20多种药物的疗效。我们的研究工作发现了MET在中性粒细胞中一种前所未知的作用，指出了MET靶向癌症疗法的一个潜在的‘致命弱点’。”

    MET在肿瘤免疫中

    过去对于MET的表达以及在肿瘤免疫中的功能知之甚少。由于一些免疫细胞在抑制恶性细胞生长和扩散的同时，也能够促进肿瘤的生成和转移，因此这一功能非常的重要。研究人员证实在诸如皮疹、腹膜炎和癌症等病理生理炎症过程中TNF-α可以诱导MET。MET是中性粒细胞HGF依赖性迁移通过炎症组织血管壁的必要条件，在炎症组织中中性粒细胞发挥了抗微生物和抗肿瘤功能。

    从免疫学角度来看，这强调了要对非特异性免疫反应进行巧妙和精细的控制，这是防止损害健康组织，反过来将细胞毒性反应限制在炎症位点的必要条件。

    双重效应

    从治疗的角度看，它表明了MET抑制剂有可能会对肿瘤造成双重影响：一方面，对依赖于MET过度激活来实现生长和生存的癌细胞起作用，MET抑制剂将会促进细胞周期阻滞或细胞死亡;另一方面，对中性粒细胞起作用，它们将会严重削弱促炎症、抗肿瘤反应。

    比利时VIB研究所/鲁汶大学的Max Mazzone说：“这项研究工作表明，在一些抗MET药物临床试验中应该基于MET的表达和癌细胞自身的依赖性来招募患者，排除那些中性粒细胞高水平表达MET的患者。

以后做met的检测岂不是还得检测中性粒细胞中的met？除非改良此类药物的靶向性

中性粒细胞抗肿瘤的力量究竟有多强？

elexujx 发表于 2015-5-23 21:01
中性粒细胞抗肿瘤的力量究竟有多强？

这个科学家也没法解释吧，只能说MET抑制剂起作用的同时也削弱了身体自身中性粒细胞抗癌的作用，就论坛目前使用MET抑制剂的情况看，肯定是得益的

最后这句“排除那些中性粒细胞高水平表达MET的患者”无法解读，是指中性粒细胞中的MET表达高？还是指存在MET的患者中的中性粒细胞高水平表达？如果是前者，就需要检测中性粒细胞中有没有MET；如果是后者，就只需检测体内有没有MET，有MET而中性粒细胞不高的话，MET抑制剂就有效，否则就助长转移？
无法解读是翻译的问题还是我理解能力的问题？

憨豆精神 发表于 2015-5-23 22:43
最后这句“排除那些中性粒细胞高水平表达MET的患者”无法解读，是指中性粒细胞中的MET表达高？还是指存在ME ...

憨叔，按英文来翻译的话是前者，中性粒细胞中MET高表达，至于怎么检测中性粒细胞中的MET就不得而知了

1、MET, 是抗肿瘤靶点。但是，抗MET靶向药具有致命弱点。
2、MET不仅在癌细胞中表达，也在免疫细胞中有表达。中性粒细胞需要通过MET迁移到发炎的组织并发挥抗肿瘤作用。小鼠中性粒细胞中的MET缺失会促进肿瘤生长和转移。
3、抗MET药物具有正负两面作用。人体既要消灭肿瘤细胞中MET，也需要中性粒细胞中MET抗肿瘤作用。（如何平衡呢？）
4、中性粒细胞中MET高表达的人群应排除在临床试验外。（如何检测呢？）

好梦成真 发表于 2015-5-24 10:54
1、MET, 是抗肿瘤靶点。但是，抗MET靶向药具有致命弱点。
2、MET不仅在癌细胞中表达，也在免疫细胞中有表 ...

好梦姐英文就是厉害！是啊，怎么检测就不知道了，等周一咨询检测机构看看

谢谢十年和好梦，你们真是了不起！我当时着手做自己的大型统计，把每次CEA的升降与中性粒细胞的升降对照制表，做了少量，见你们这样说，就决定住手不做这种无用功了。