学习吧，绕不过的通路和靶标——补充：ALK、ROSI基因重排与相关药物（第29页）

必胜信念 · 发表于 2014-5-15 15:47:16

感谢憨豆大叔，理解起来容易多了。

sjl9047 · 发表于 2014-5-15 16:12:56

感谢憨豆大哥的辛勤付出！

母爱如山 · 发表于 2014-5-15 16:22:30

谢谢憨豆叔

憨豆精神 · 发表于 2014-5-15 17:50:48

　　EGFR既是肿瘤信号转导通路，又是该通路里的一个基因。我们先以观
察通路的角度看EGFR。

　　表皮生长因子受体（EGFR）是人表皮生长因子受体（HER）家族成员
，属于受体酪氨酸激酶家族，为原癌基因c-erbB1表达产物。EGFR主要位
于细胞膜，被EGF等配体激活后发生二聚化并引发胞内段产生酪氨酸激酶
活性，进一步激活下游信号通路，调节细胞生长、增殖等多种生理过程。

　　EGFR下游信号通路主要有：Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、
PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-y通路、JAK/STAT通路等。

　　许多实体肿瘤均存在EGFR信号通路相关的基因体细胞突变或异常表达
，这些基因异常与肿瘤生长，侵袭和转移密切相关。EGFR信号通路重要靶
标的检测及靶向治疗一直是国际肿瘤个体化医疗领域关注的焦点。

　　从上面的文字可见，EGFR是我们的老宿敌，我们从吃第一粒易瑞沙或
特罗凯开始，就与之作殊死之战。我们不大可能如一个科学家那样精通
EGFR，我们只需知道如下几点就行：1、EGFR是很多实体肿瘤生长和侵袭
和转移的邪恶的原动力；2、那些邪恶的原动力在EGFR的通路里不停地运
行；3、EGFR的下游有很多通路，EGFR可以把下游通路激活，参加邪恶的
肿瘤发展事业；4、在EGFR通路里和下游已知的至少11条的通路里，有很
多突变的或异常表达的基因体细胞，那些细胞是具体执行肿瘤信号命令的
发展邪恶事业的战斗员。

　　有了这些粗浅的认识，我们回头看我们过往的抗癌，很多疑惑就逐渐
清晰了。譬如我们原来不明白易瑞沙或特罗凯为什么会耐药失效，现在该
明白了，因为那个EGFR的邪恶的原动力会不停地激活EGFR通路里的各种
突变的或异常表达的基因体细胞，又会不停地激活EGFR通路下游的其他通
路里的各种突变的或异常表达的基因体细胞，当那些原来沉睡后来被激活
的细胞越来越多的时候，它们本身就能兴风作浪，自行发展壮大肿瘤的邪
恶事业，那时的易瑞沙或特罗凯不认识它们，对它们不构成任何的压力，
这时候，肿瘤就轻易地生长，侵袭和转移，骨转脑转等可怕事件就悄然而
至。

　　以前论坛曾有一个很特殊的例子，可以从一个侧面认识EGFR通路和它
的下游通路。坛友是个头脑灵活的小伙子，他父亲是肝癌，按主流习惯，
他父亲只能吃多吉美，再不行可以吃索坦，再不行可以根据草根的做法吃
阿西替尼，这些都是非EGFR抑制剂，可是他父亲试了这几种药效果都不好
，他就拿父亲的病理片去检测免疫组化（不是检测基因突变）EGFR、HER
－2和VEGF的表达，结果很稀罕，他父亲的EGFR竟然是高表达，3个＋号
，比VEGF的表达更高，于是，他让父亲吃特罗凯，这在肝癌的靶向治疗的
行列里，可谓另类，之前之后都难有同类。结果如何？第一个月的特罗凯
高奏凯歌，AFP大幅下降，小伙子高兴得不得了，可是第二个月，AFP大
幅反弹，特罗凯完全失效。无疑，那病人的EGFR只是高表达，并没有突变
，当特罗凯对野生的EGFR构成压力之后，EGFR迅速激活通路里的其他基
因体细胞，又迅速激活通路下游的各通路里的各种基因体细胞，那些被激
活的战斗员，在第二个月的时候就凶猛作战，攻城掠地。

　　至于那些没有基因突变（排除检测错误）的肺癌病人吃特罗凯或易瑞
沙也有效但效果持续时间不长的现象，性质也与小伙子父亲吃特罗凯一样
，很快就被那些被激活的非EGFR的战斗员淹没。

　　在我过往的观察里，在没有基因突变的前提下，在各个癌种里，譬如
乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，胃癌、肝癌等，如果免疫组化的EGFR表达只有
一个＋，用特罗凯或易瑞沙会完全无效；如果有两个＋，效果也很轻微，
只有三个＋的，才有明显的效果，但这明显的效果也很短暂，这些印证了
EGFR通路本身的复杂和下游通路众多是抗EGFR困难的主要原因。

　　关于EGFR通路里的EGFR，下回再谈。
　　　　