学习吧，绕不过的通路和靶标——补充：ALK、ROSI基因重排与相关药物（第29页）

憨豆精神 · 发表于 2014-5-26 16:29:23

　　AKT（又称PKB，蛋白激酶B）参与调节细胞的凋亡和存活，可被PI3K
激活并发生移位，再作用于相应的底物蛋白。

　　从上述文字看，我们只知道AKT参与调节细胞或死或活，但无法知道
它于我们的抗癌会破坏抑或促进；此外，我们还知道它激活并移位，与
PI3K有关，如果没有PI3K的作用，它或许就在原处静止着；它激活和移位
后，就作用于相应的底物蛋白，也就是参与细胞的生死。说到底，我们对
AKT的认识非常模糊。

　　看下面的文字：

　　目前已经开发出一些以AKT作为靶点、具有临床应用前景的抑制剂，
主要分为以下三类：

　　1、变构抑制剂，能与AKT结合并导致构象改变，阻碍PDK－1与AKT
活化位点结合，从而抑制AKT活化。化合物MK2206已在 I 期临床试验中
取得较好试验结果；目前临床已开展MK2206联合MEK抑制剂AZD6244（
注：这药我们知道，就是司美替尼）用于治疗非小细胞肺癌 II 期临床试验
。

　　2、磷脂酰肌醇（PIP3）类似物，与PIP3竞争性结合AKT，阻止其移
位至细胞膜并被激活。Perifosine在乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤的多
个临床I期临床试验中显示良好疗效；Perifosine联合放疗、吉西他滨、多
西他赛、紫杉醇的 I 期临床试验以及单独应用治疗复发乳腺癌、前列腺癌
、头颈部肿瘤的多个临床试验正在进行中。

　　3、靶向AKT的ATP结合位点抑制剂，这类抑制剂可竞争性抑制ATP结
合位点。目前GSK2141795联合MEK抑制剂GSK1120212的 I 期临床试验
正在进行中。

　　尽管我们无法清晰认识AKT如何参与调节细胞的凋亡与存活，但从药
物开发的信息看，药物研究开发的科学家们试图通过抑制AKT激活、阻止
AKT移位至细胞膜和抑制AKT的ATP结合位点，以达到抑制AKT发生作用。

　　此外，我们从“目前临床已开展MK2206联合MEK抑制剂AZD6244用
于治疗非小细胞肺癌II期临床试验”看，AKT抑制剂可能多用于使用EGFR
－TKI无效的患者。

决不放弃11 · 发表于 2014-5-27 00:02:02

努力学习中

yyy666 · 发表于 2014-5-27 12:32:42

本月领到赠药易瑞沙了，多学习，希望能跟憨兄走得更远！

憨豆精神 · 发表于 2014-5-27 17:05:01

　　首先要注意别把它跟MET混淆，一个字母的差别就差很遥远。

　　之所以说它熟面孔，是因为很多年前面世的多吉美和索坦就包含这个
MEK靶点，可惜因为多吉美和索坦企图走大包围路线，以靶点众多副作用
也众多而闻名，这两种药都面面俱到，可能正因为如此，对每个靶点的打
击都轻描淡写，很快让人不得不少用或不用。

　　从多吉美和索坦包含MEK靶点看，MEK该属科学家们较早发现并有着
充分研究的靶点之一。MEK（有丝分裂原激活蛋白激酶）可分为MEK1和
MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信号分子，在细胞增殖、细
胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。

　　目前已有多个作用于MEK的靶向药进入临床试验，例如口服MEK抑制
剂CI-1040用于晚期结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多个
II 期临床试验研究均已有报道。AZD6244（也就是我们认识的司美替尼）
能抑制携带Q56P和K57N突变的肿瘤细胞增殖。

　　由此可见，很多种癌的发展都与MEK有关，抑制MEK便成了控制很多
种癌的手段之一。到目前为止，除了包含MEK靶点的多靶点的多吉美和索
坦外，还有专门单一抑制MEK的，就是Trametinib（曲美替尼/Mekinist
）和Selumetinib（AZD6244/司美替尼）；还有前面提到的CI-1040。

　　当然，要使用MEK抑制剂，前提就是必须检测到MEK基因的存在。