临床招募|PADCEV招募晚期实体瘤患者

受试者招募（1）

项目介绍

评估9MW2821在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的Ⅰ/Ⅱa期临床研究。

PADCEV介绍

PADCEV (enfortumab vedotin) 是由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE偶联而成，是一种首创的（first-in-class）ADC药物。FDA已经批准用于，经PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗或不适宜顺铂化疗的二线及以上成人晚期尿路上皮癌。

Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。Nectin-4只特异性表达于胚胎，胎盘以及肿瘤细胞中，在尿路上皮癌细胞上高表达，部分乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌上高表达。

参加标准

1.所有受试者或法定代理人必须在开始任何筛选程序之前，亲自书面签署伦理委员会批准的知情同意书。
2.年龄在18~80岁之间（包括界值），男女不限。
3.ECOG评分0~1分。

4.I期研究将入选组织病理学确诊的晚期实体瘤（肉瘤除外），目前经标准治疗后疾病进展、不能耐受标准治疗、拒绝接受或没有标准治疗。Ⅱa期研究将入选尿路上皮癌患者和经免疫组织化学检查肿瘤组织Nectin-4表达阳性（Nectin-4阳性定义参见实验室手册）的宫颈癌、HER-2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、其他实体瘤（包括卵巢癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、头颈鳞癌、皮肤恶性肿瘤、甲状腺癌等）患者。

队列A 尿路上皮癌：
a.经组织病理学确诊的局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道），伴有鳞状分化、腺分化或混合类型的尿路上皮癌也符合要求，无法行根治性手术切除；
b.针对局部晚期或转移性疾病，既往已经接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗（如帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等）；在新辅助/辅助治疗期间应用过PD-1或PD-L1抑制剂并在治疗期间或治疗结束后3月内复发/进展的患者亦可入组；
c.既往接受过含铂方案化疗：包括辅助/新辅助治疗期间接受含铂方案化疗，并在治疗结束12个月内复发或进展；或针对局部晚期或转移性疾病接受过含铂方案化疗；
d.最近一个方案治疗期间或治疗后出现影像学证实的疾病进展
队列B 宫颈癌：
a.经组织病理学证实复发或转移的宫颈癌，不可根治性手术切除和/或根治性放化疗；病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌；
b.针对复发或转移性疾病，须接受过含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗，且在治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展；
c.针对复发或转移性疾病，系统治疗方案最多不超过2线；最近一次治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展。对于新辅助化疗、辅助化疗或非复发/转移阶段放化疗中的化疗，将不被计为一个治疗线数。

5.I期研究受试者不强制提供肿瘤组织样本；IIa期受试者须提供存档肿瘤组织样本（福尔马林固定石蜡包埋组织块或至少5张未染色切片）或进行新的肿瘤组织活检。
6.预计生存期不少于12周。
7.根据RECIST1.1标准，筛选期至少存在一个可测量病灶。
8.受试者器官功能需满足以下标准，如果受试者近期接受过输血或生长因子治疗，必须在任何生长因子治疗后≥7天或任何输血后≥14天接受血液学检查。中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常值上限（ULN），肝癌或肝转移时ALT和AST≤5倍ULN；总胆红素≤1.5倍ULN（Gilbert综合症受试者的总胆红素应<3倍ULN）；INR≤1.5倍ULN；
9.受试者器官功能需满足以下标准，如果受试者近期接受过输血或生长因子治疗，必须在任何生长因子治疗后≥7天或任何输血后≥14天接受血液学检查。肌酐清除率≥50mL/min（尿路上皮癌，肌酐清除率≥30mL/min）（根据Cockcroft和Gault公式计算）。10.男性或女性受试者，需满足以下任一条件：无生育能力女性，特指曾做过子宫切除术、或双侧卵巢切除术、或双侧输卵管结扎术或是已绝经；育龄期女性，入组前7天内血清妊娠试验为阴性，在整个研究期间和用药结束180天内都采用有效的避孕措施，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等；男性受试者，已切除输精管或同意在研究治疗阶段以及研究药物末次给药180天内使用避孕措施。
11.能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序。

排除标准

1.首次接受研究药物治疗前14天内接受了生物制剂、免疫疗法等抗肿瘤治疗或前21天内接受了放疗、化疗。入组前3周内对单个病灶进行姑息性放疗者允许入组，可测量的病灶入组前不允许放疗，除非已证实放疗后该病灶进展。
2.受试者持续存在与既往治疗（包括全身性治疗、放疗或手术）相关的临床显著毒性（2级或以上，但脱发和仅需稳定剂量替代治疗的2级免疫相关内分泌系统毒性除外）。
3.首次接受研究药物治疗前28天内接受过外科手术，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）除外。
4.控制不佳的糖尿病患者。定义：糖化血红蛋白（hemoglobin A1C）≥8%；或7%≤糖化血红蛋白＜8%，同时伴有糖尿病的临床症状，如多尿、多饮、多食和体重减轻。（未经充分药物治疗控制血糖者，调整药物治疗方案后，空腹血糖≤10mmol/L，且经研究者评估适宜参加本研究，可以入组。）
5.外周神经病变2级及以上。
6.受试者既往接受过偶联MMAE的抗体偶联药物治疗，如Enfortumab vedotin等。
7.首次接受研究药物治疗前28天内接种过活疫苗或计划在研究期间接受任何活疫苗。

8.首次研究用药前6个月内曾出现过有重要临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：

①急性心肌梗塞；
②不稳定型心绞痛；
③脑血管意外；
④有临床意义的室性心律失常病史（如持续的室性心动过速，室颤，尖端扭转型室性心动过速）；
⑤纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；
⑥QTcF≥470ms(女性)或≥450ms(男性)或先天性长QT综合征病史或家族史；
⑦基线左心室射血分数（LVEF）<50%或通过超声心动图（ECHO）发现严重室壁运动障碍；
⑧药物治疗控制不佳的高血压受试者，其收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg；
⑨其他经研究者判断不适宜入选本研究的心律失常。

9.其他重度或未控制疾病，研究者认为不适合参加本临床试验或会影响受试者对研究方案依从性的情况：例如严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等；活动性出血；血栓栓塞性疾病；活动性感染，包括但不限于：乙型肝炎病毒（需同时满足HBsAg阳性，且HBV-DNA＞500IU/mL）、丙型肝炎病毒（需同时满足HCV-Ab阳性，且HCV-RNA阳性）、人类免疫缺陷病毒（HIV-Ab阳性）、活动性结核杆菌感染或其它首次研究用药前14天内发生的需系统性治疗的活动性感染。
10.患有中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。对于无症状脑转移患者，接受相关治疗后影像学和神经学检查均处于稳定状态者，或给药前至少2周强的松治疗剂量≤10mg/天者，可以入组。癌性脑膜炎，不论其临床状况是否稳定都应被排除。
11.首次接受研究药物治疗前3年内患有其他恶性肿瘤，但已治愈或可治愈的癌症除外，如基底皮肤癌或鳞状细胞皮肤癌、局限性低危前列腺癌、甲状腺乳头状癌，或已完全切除的任何类型原位癌，如宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌等。
12.过去2年内需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用皮质类固醇或免疫抑制药物）。

13.首次接受研究药物治疗前有如下眼部疾病或症状：

a)重度干眼症；
b)干燥性角膜结膜炎；
c)重度暴露性角膜炎；
d)研究者判断其他可能导致角膜上皮损伤风险增加且不适宜参加本研究的情况。

14.有药物滥用史或患有精神疾病，或怀疑对研究药物或其任何成分过敏或不耐受。
15.首次接受研究药物治疗前14天内使用过P-gp抑制剂/诱导剂、中度或强效CYP3A4抑制剂或诱导剂。
16.首次接受研究药物治疗前4周内接受/使用过其他临床研究药物治疗或试验性医疗器械。
17.研究者判断不适合进入本研究的其他情况。

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