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[基础知识] 结直肠癌患者如何选择基因检测?

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91615 4 小杨 发表于 2022-8-16 17:43:27 |

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本帖最后由 小杨 于 2022-8-16 17:45 编辑

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作者:闵

结直肠癌常年位居我国癌症发病率前五,对人民的健康造成了严重威胁。随着技术的进步,肠癌的治疗也逐步丰富,不再局限于化疗,辅助检查手段也开始增加,其中就包括基因检测。

与非小细胞肺癌中不同,很多肠癌病友对于基因检测的了解还不深入,甚至不知道做这个是为了什么,本文就简单的介绍一下基因检测对于肠癌诊疗的帮助。

  • 肠癌基因检测的意义及目的


肠癌基因检测在诊疗上主要有三方面作用:1、用药指导,即评估是否适合使用靶向治疗,也可评估能否单药免疫治疗;2、预后评估;3、遗传性评估,主要是林奇综合征的筛查。

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不同于非小细胞肺癌的基因检测主要是指导用药,肠癌基因检测的任务更为丰富一些,尤其在遗传性非息肉性结直肠癌的筛查上,对于部分担心自身健康的家属有一定帮助。

  • 肠癌基因检测项目

综合我国肠癌诊疗专家共识以及NCCN指南,肠癌目前的基因检测项目可以分为I级推荐及II级推荐。这样或许大家很难理解之间的区别,我就大胆加一点个人解读,将之分别称为“必检”(II级推荐)和“可选”(III级推荐),两组的区别如同字面意思,一组是必检的,在确诊是肠癌后就需要检测的基因,另一组则并非必须,根据自身经济条件选择,是一些暂时没有明确疗效但存在一定可能性的潜在靶点。
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肠癌的“必检”项目并不多,主要为KRAS/NRAS/BRAF三个基因,再加上MSI(微卫星不稳定性,I级推荐),其具体检测意义如下:
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以上几项是对肠癌诊疗具有比较重要的检测项目,已经得到国内外专家共识及治疗指南的广泛认可与推荐,可算是每个肠癌病人的必检项目。

除此以外,还有部分基因虽然尚未得到国内外专家的一致认可,但在小范围研究内展现出了一定用药潜力,因此被纳入II级推荐,也就是我个人所谓的“可选”基因。目前肠癌潜在的“可选”基因主要为HER2与NTRK两个,HER2阳性可使用曲妥珠单抗治疗,而NTRK融合阳性则可使用拉罗替尼,但此二者突变率较低,且药物疗效或者购买难度大,并不要求常规检测。

  • 检测技术对于肠癌基因检测的影响


肠癌基因检测常用的检测技术分为PCR技术与NGS(二代测序/高通量测序)技术两种,两者皆可用于KRAS/NRAS/BRAF三个必检基因的检测(MSI/dMMR检测涉及多种技术和不同对象,有机会另外介绍)。
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一般来说,院内基因检测较常使用PCR技术,而第三方基因检测公司则多数使用NGS技术。PCR技术投入临床使用已有近10年时间,凭借其操作方便、周期短、费用低的特点受到临床欢迎,很好的满足了当时临床对于KRAS/NRAS/BRAF是否突变的基本检测需求。

不过随着近年来诸如AMG510、MRTX-849等KRAS抑制剂的上市,临床对于KRAS基因的检测已经不再局限于仅仅是区分有无突变,而是要进一步明确区分究竟是KRAS G12A/C/D/V中的哪个类型,因为目前上市的KRAS抑制剂主要是针对KRAS G12C突变。

很遗憾的是PCR技术显示出了它的不足,目前市面上使用的肠癌PCR检测试剂盒只能检测有无突变,并不能区分具体是KRAS G12A/C/D/V其中哪一个,因此可能导致部分KRAS G12C突变的患者错过靶向药机会。

与PCR技术不同,NGS的技术特点决定了其能够明确区分具体突变位点,因此更加适合新形势下的肠癌基因检测;NGS同时还具有高通量的特点,一次检测可覆盖多个基因位点,多基因套餐中可纳入HER2、NTRK等“可选”的潜力基因,从而为治疗提供更多可能。不过NGS的检测费用也相对高很多,上述所提到的靶向药价格也较高,各位根据自身经济情况选择。
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  • 肠癌靶向治疗的部分研究数据


KRAS/NRAS阴性

2016年秦叔逵教授在ESMO大会上汇报了他领衔的TAILOR研究结果[1],对比西妥昔+FOLFOX-4方案与单独FOLFOX-4方案一线治疗RAS野生型肠癌的疗效。研究纳入393名RAS野生型转移性结直肠癌患者,联合组193名,化疗组200名,结果表明:联合组ORR为61.1%,化疗组为39.5%;PFS对比为9.2个月vs 7.4个月;OS对比为20.7个月vs 17.8个月,总体来说西妥昔+FOLFOX-4联合方案比单独FOLFOX-4化疗方案有效率更高,患者获益明显。

KRAS G12C阳性

2020年的ASCO会议上,CodeBreak 100研究AMG510治疗KRAS G12C突变型肠癌组的数据公布[2],共纳入42名肠癌患者,整体ORR为7.1%(3/42),DCR为76.2%(32/42),其中960mg组的ORR为12.0%(3/25),DCR为80.0%(20/25),PFS及OS暂未达到。

虽然样本量较少且ORR也不理想,但DCR相对较高,表明AMG510对于肠癌有一定控制效果,另外960mg组的ORR及DCR均高于整体,因此被选择作为推荐剂量。

BRAF V600E阳性

2017年发表的SWOG S1406研究[3]对比了伊立替康+西妥昔单抗联合或不联合维莫非尼的疗效,研究纳入106名一二线治疗失败的肠癌病人,最终纳入100名患者随机分配至两组,允许耐药后交叉治疗。结果表明,联合组ORR为17%,非联合组仅4%;联合组DCR为65%,非联合组仅21%;PSF方面4.2个月vs 2.0个月;OS为9.6个月 vs 5.9个月,但两组间无显著差异,交叉后非联合组有效率为76%。
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2015年发表于JCO的一篇研究纳入了43名BRAF V600E突变的转移性结肠癌病人[4],其中有22人既往接受过≥3线治疗,所有患者均接受达拉非尼(150mg一天两次)+曲美替尼(2mg一天一次)治疗。结果表明,其中有5人有效(ORR为12%),中位PFS为3.5个月,其中有10个病人接受治疗超过6个月。

MSI-H

2021年6月15日下午,默沙东中国官方公布:肿瘤免疫疗法PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名:可瑞达®)已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药治疗KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型,不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗;而在2017年,FDA已批准K药用于MSI-H/dMMR的不可切除或转移性实体瘤患者的治疗了。

根据KEYNOTE-177研究纳入共307例确诊为MSI-H / dMMR的mCRC患者(ECOG PS 0或1分)按1:1随机分配接受一线pembrolizumab 200 mg Q3W 2年,或接受mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐珠单抗或西妥昔单抗(随机选择化疗方案)。

结果表明,两组确认的ORR为43.8%(K药组)和33.1%(化疗组);K药组的中位PFS显著优于化疗组(16.5 个月vs 8.2 个月;HR 0.60; 95%CI,0.45-0.80; P = 0.0002)。Pembro组12个月和24个月PFS率为55.3%和48.3%,化疗组为37.3%和18.6%。
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HER2扩增阳性

2016年的HERACLES研究[5]纳入了KRAS野生型HER2阳性的经一线西妥昔单抗治疗失败的结直肠癌,接受HER2抑制剂曲妥珠单抗或者拉帕替尼治疗。该研究最终纳入27名HER2阳性患者,ORR为30%。

总的来说,HER2扩增的相关研究数据还不充分,样本量偏少且肠癌中HER2阳性偏低。

NTRK融合阳性

2021年ASCO上汇报了来自三项纳入非原发性CNS且携带NTRK融合突变患者的研究[6],共纳入218例患者,其中可评估疗效患者206例,涉及21种不同肿瘤类型。结果表明,整体ORR为75%(95%CI 68-81),其中45例CR(22%),109例PR(53%);19例患者在基线时有脑转移,其中15例可评价疗效。

脑转移患者的ORR为73%(95%CI 45-92),其中11例PR;整体中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7),中位随访时间为20.3个月;中位随访22.3个月时,未达到中位总生存期(OS),36个月OS为77%(95%CI 69-84)。

该研究表明拉罗替尼对于携带NTRK融合阳性的实体瘤均可能有一定疗效,但暂时缺乏独立的肠癌数据,因此还未被各国专家广泛接受并纳入指南优先推荐。

数据汇总:
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  • 总结


相较于非小细胞肺癌,结直肠癌的靶向药种类明显少很多,因此结直肠癌的“必检”基因数量也仅KRAS/NRAS/BRAF等3个,另外加上一个微卫星不稳定性MSI/错配修复dMMR检测。

虽然检测项目少,但这些项目对于结直肠癌诊疗的意义并不弱,不仅用于评估是否能从靶向治疗获益,帮助选择靶向治疗,还可以预测免疫治疗获益,判断是否具有遗传性。

除了上述“必检”基因,目前还有个别具有治疗潜力的基因,如HER2、NTRK等,但由于突变率、药物疗效暂时尚未得到广泛权威认可,暂时仅作为II级推荐,不强求必须检测。

结直肠癌的基因检测常用技术分为PCR技术与NGS技术,PCR技术在过往能够很好的满足肠癌项目少、只需分辨有无突变的需求,但是随着新药上市,临床对于KRAS、BRAF等基因的检测不再局限于区分阴阳性、有无突变,而是要更精细的区分具体突变位点,以帮助选择靶向药物,因此在这种情况下,个人建议尽量选择NGS二代测序基因。

至于套餐选择,从经济实惠角度,不必执着所谓全基因,只需包含上述必检基因KRAS/NRAS/BRAF及MSI即可(一般也都会顺便包含HER2及NTRK,因此不必特意选择全基因,经济条件较好另当别论)。
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参考文献
[1] Qin S, Xu J, Wang L, et al. LBA-05 First-line FOLFOX-4±cetuximab in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): the open-label, randomized phase 3 TAILOR trial[J]. Annals of Oncology, 2016, 27: ii141.
[2] Fakih M, Desai J, Kuboki Y, et al. CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer[J]. 2020.
[3] Kopetz S, Guthrie K A, Morris V K, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(4): 285.
[4] Corcoran R B, Atreya C E, Falchook G S, et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600–mutant colorectal cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(34): 4023.
[5] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(6): 738-746.
[6] 2021ASCO Abstract 3108:Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer.

4条精彩回复,最后回复于 2023-12-3 10:21

江湖人称齐教授  初中一年级 发表于 2022-10-24 00:58:00 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京
不错的总结

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123456wjj  小学一年级 发表于 2023-3-23 13:46:05 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 江苏无锡
这三个检测一般多少费用呢?医生推荐2万的基因检测,也没说有多少项目

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见澜  小学二年级 发表于 2023-9-2 20:28:02 | 显示全部楼层 来自: 山东
谢谢,学习了,我老爸半个月前诊断为直肠3a期,过几天开始化疗,最近多查查资料,备用。

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定洁  小学一年级 发表于 2023-12-3 10:21:05 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江
谢谢,挺详细的,老爸就做了必检基因检测,KR AS(G12S/D)突变 ,用了靶向药贝伐珠单抗,有效果的

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