O药+DS8201与单纯DS8201治疗的对比研究最新进展

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

根据2022年5月10日肿瘤媒体OncLive报道：

在局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，将纳武单抗加入Enhertu中并未产生显著的临床益处

在fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki（Enhertu）中加入纳武单抗（Opdivo）对局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者没有显著的临床益处，根据第一阶段DS8201-A-U105试验（NCT03523572[1]）的数据，该方案产生的抗肿瘤活性被证明与该人群中仅用抗体偶联药物（ADC）观察到的结果一致。

临床试验情况：

在2022年ESMO乳腺癌大会上公布的结果显示，在队列1中，该组合引起的总体应答率（ORR）为65.6%（95%可信区间，46.8%-81.4%），该队列包括32名HER2阳性乳腺癌患者，他们之前接受过ado曲妥珠单抗emtansine（T-DM1；Kadcyla）；其中完全缓解率（CR）为9.4%，部分缓解率（PR）为56.3%。此外，该队列中28.1%的患者病情稳定，6.3%的患者病情进展。

在队列2中，由16名HER2低表达乳腺癌患者组成的该方案实现的ORR为50.0%（95%CI，24.7%-75.3%），所有应答者均经历PR。这些患者中有25%的病情稳定，12.5%的病情进展，12.5%的病情不可评估（NE）。

Sarah Cannon[2]研究所的首席研究作者、医学博士Erika Hamilton在一份关于数据的报告中说：“在这种晚期情况下，与曲妥珠单抗相比，添加nivolumab没有显示出任何明显的益处。此外，HER2低乳腺癌队列中的少数患者不足以确定抗PD-1治疗的效果。”2022年5月，FDA批准曲妥珠单抗-deruxtecan用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者之前在转移性或新辅助性或辅助性环境中接受过抗HER2方案，并且在治疗完成后6个月内出现疾病复发。监管决定得到了3期DESTINY-Breast03试验（NCT03529110[3]）结果的支持，该试验表明ADC在该人群中引起的ORR为82.7%（95%可信区间，77.4%-87.2%）。

DS8201-A-U105招募了确诊HER2表达的局部晚期不可切除或转移性乳腺癌或尿路上皮癌患者。为了符合入选条件，患者的ECOG评分必须为0或1，根据RECIST v1.1标准，至少有1个可测量的病变，并且之前不能接受Enhertu或免疫治疗。该试验由两部分组成。在研究的剂量递增部分，研究人员检查了每3周使用3.2 mg/kg（n=4）或5.4 mg/kg（n=3）的曲妥珠单抗和360 mg 纳武单抗的情况。在研究的第2部分，即研究的剂量扩展阶段，这些药物在4个队列中进行了评估。

队列1中的患者需要HER2阳性乳腺癌，定义为免疫组化（IHC）评分为3+，或IHC 2+/原位杂交（ISH）阳性，并且之前接受过T-DM1治疗。在队列2中，患者需要有HER2低表达乳腺癌，定义为IHC评分为1+或IHC 2+/ISH阴性，并且之前接受过标准治疗。队列3包括既往接受化疗的HER2高表达尿路上皮癌患者（n=30），队列4包括既往接受化疗的HER2低表达尿路上皮癌患者（n=4）。在试验的剂量递增部分之后，第2部分的患者继续每3周接受5.4mg/kgEnhertu和360 mg 纳武单抗。

本研究第2部分的主要终点是独立中心审查（ICR）的ORR。次要终点包括反应持续时间（DOR）、疾病控制率、无进展生存期（PFS）和治疗反应时间（TTR），均由ICR确定。其他次要终点包括研究者评估的ORR和总生存率（OS），以及药代动力学、药效学、安全性和耐受性。

第1组和第2组所有参与者的中位年龄为53.6岁（范围34.4-76.2），均为女性。患者的ECOG评分为0（43.8%）或1（56.3%），68.8%的患者检测到激素受体阳性。大多数患者（70.8%）曾接受过4次或4次以上的治疗；2.1%的患者接受了1次前线治疗，8.3%的患者接受了2次，12.5%的患者接受了3次。此外，接受独特疗法的前线治疗患者的中位数为4.5（范围为0-14）。值得注意的是，20.8%的患者有脑转移史。

在报告时，16.7%的患者仍在接受Enhertu治疗，83.3%的患者已停止治疗。队列中最常见的停药原因是疾病进展（41.7%），其次是毒性（22.9%）、临床进展（10.4%）、患者退出（4.2%）、医生决定（2.1%）或其他未指明原因（2.1%）。此外，12.5%的患者仍在接受纳武单抗，87.5%的患者已停止免疫治疗。停用纳武单抗最常见的主要原因是进行性疾病（39.6%），其次是毒性（31.3%）、临床进展（8.3%）、患者退出（4.2%）和医生决定（4.2%）。

第1组和第2组的中位随访时间分别为18.7个月（范围1.7-26.9）和12.7个月（范围1.7-21.4）。在队列1和队列2中，Enhertu的中位治疗时间分别为8.9个月（范围1-23）和6.9个月（范围1-21）。在这些队列中，纳武单抗的平均治疗时间分别为5.5个月（范围1-23）和5.9个月（范围1-14）。

队列1的其他数据显示，该组合产生的DOR中值为NE（95%可信区间，7.9-NE）。在该队列中，中位PFS为11.6个月（95%可信区间6.9-NE），中位TTR为1.6个月（范围1.2-5.5），中位OS为NE（95%可信区间20.8-NE）。在队列2中，DOR中位数为5.5个月（95%CI，2.8-8.0），PFS中位数为7.0个月（95%CI，2.3-10.8），TTR中位数为3.7个月（范围2.6-9.8），OS中位数为19.5个月（95%CI，2.7-NE）。在队列1的31名可评估患者中，肿瘤大小的中值变化为-57%（范围为-100%至13%）。值得注意的是，所有3名CR患者的肿瘤大小都减少了-100%。在队列2的15名患者中，肿瘤大小的中位几率为-35%（范围为-68%至54%）。

一项探索性的生物标志物分析显示，无论PD-L1状态如何，这种组合都能产生抗肿瘤活性。汉密尔顿医生指出：“由于这些分析中的样本数量有限，对这些生物标志物结果的解释应该谨慎。”

不良反应情况：

两个队列中的所有患者都经历了至少1次任何级别的治疗紧急不良反应（TEAE）。具体而言，87.5%的患者经历了与Enhertu相关的任何级别的TEAE，83.3%的患者经历了与纳武单抗相关的任何级别的TEAE。50%的患者出现3级或以上TEAE；其中22.9%是由Enhertu引起的，22.9%是由纳武单抗引起的。37.5%的患者报告有严重TEAE，其中2.1%与Enhertu有关，6.3%与纳武单抗有关。

引起特别关注的不良事件包括间质性肺病（ILD）和肺炎；14.6%的患者在任何级别都经历过这些影响。具体而言，6名患者（12.5%）患有2级ILD/肺炎，1名患者（2.5%）出现5级AE。

判定发病的中位时间为168天（范围40-250）。值得注意的是，在试验的第1部分中，1名接受3.2 mg/kg Enhertu联合纳武单抗治疗的患者出现了3级ILD/肺炎。此外，在队列1中，2名患者出现左心室功能障碍事件；队列2中的任何患者均未出现这种毒性。

TEAE导致37.5%的患者停止任何研究治疗；其中25%的停药与Enhertu有关，20.8%与纳武单抗有关。此外，8.3%的患者发生TEAE，需要减少Enhertu的剂量。值得注意的是，47.9%的患者出现TEAE，需要中断研究药物；25%与Enhertu有关，27.1%与纳武单抗有关。值得注意的是，5名患者出现了与死亡相关的TEAE，尽管队列1中只有1例死亡与研究治疗有关。

点评：抗体偶联药物和双抗体联合治疗是近年来药物研究的热点，本试验数据不支持双抗体联合，患者的获益可能就在于可以减少这种联合治疗的不良反应以及治疗费用的降低。

[1] 本1b期（第1部分，第2部分）研究的目的是评估试验药物（曲妥珠单抗-德鲁昔单抗）与nivolumab联合治疗HER2表达的乳腺癌和尿路上皮癌患者，这些患者在之前的治疗期间或之后出现疾病进展，对标准治疗没有反应，或者没有标准治疗可用。试验开始于2018年6月20日，预计完成时间为2022年7月。

[2] Sarah Cannon研究所是HCA全球癌症研究所Sarah Cannon的研究机构。它是世界领先的临床研究组织之一，在美国和英国开展以社区为基础的临床试验，专注于推进患者治疗。Sarah Cannon的战略网站网络包括275多名从事研究的医生。自1993年成立以来，该组织已经领导了220多个首次人体临床试验，并在过去10年中在超过三分之二的已批准癌症治疗中担任临床试验领导者。此外，SarahCannon还通过其合同研究组织（CRO）SarahCannon development Innovations（前身为SCRI developmentInnovations）为药物开发和行业赞助商以及战略研究机构提供管理、监管和其他研究支持服务。

[3] 本研究旨在比较曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌受试者中DS-8201a和T-DM1的抗肿瘤活性、安全性和有效性。