基因诊断有助于黑色素瘤治疗“有靶打靶”，改善预后

作者：张潇潇，王川

恶性黑色素瘤是一种预后较差的疾病，虽然发病率较低，但是由于我国的人口基数大，近年来在我国的发病率逐年提升，为患者个人、家庭以及社会带来不小的负担。欧美人群中黑色素瘤发病率更高，与我国黑色素瘤的发病机制、类型也有所不同。与癌共舞论坛有幸邀请到江南大学附属医院陈晓萍教授，为我们讲述我国黑色素瘤的发病现状与早期诊断的重要。

专家介绍

Q1 与癌共舞

目前我国黑色素瘤的发病现状如何？有什么特点？

陈晓萍教授：

根据《中国黑色素瘤患者行为现状调研白皮书》显示，不同类型黑色素瘤具有人种差异。白种人群黑色素瘤总体发病率较高，其中皮肤型黑色素瘤最多见，在美国约有91.2%的黑色素瘤属于皮肤型，而仅有1.3%属于黏膜型；而在我国，黑色素瘤的总体发病率较低，但黏膜性黑色素瘤恶性程度较高，5年生存率只有20%左右，是我国常见的黑色素瘤亚型之一，发病率为22.6%左右[1-3]。

皮肤型黑色素瘤主要由长期紫外线照射诱导的驱动基因突变，以 BRAF 突变为主[4]；而粘膜型(口腔)黑色素瘤最常见的基因突变为 KIT 基因突变(23.1%)，其次为NF1(7.1%)、RAS家族(6.2%)及BRAF突变(3.1%)[5-7]。临床上偶尔遇见无色素性黑色素瘤，占口腔黏膜黑色素瘤不足10%；2020年英国学者报道该类型占头颈黏膜黑色素瘤的比例高达 30%[8]。无色素性黑色素瘤，只有病理检查后才可确诊。因此，不同类型黑色素瘤在临床表现上不仅有差异，同时也为疾病确诊与治疗带来挑战。

Q2 与癌共舞

很多朋友可能会担心身上的痣或斑会变成黑色素瘤，那么请问黑色素瘤有哪些症状表现？患者该如何选择就诊科室呢？

陈晓萍教授：

恶性黑色素瘤和普通黑痣在外观上有一定的差异，可以通过“ABCDE”原则进行初步辨别。A(Asymmetry不对称)：痣出现不对称变化。如痣的左半部分和右半部分不对称，或上半部分和下半部分不对称等。B(Border边缘)：黑色素瘤的边缘常常凹凸不平，不规则。C(Color颜色)：黑色素瘤的颜色常常深浅不一，甚至可以出现蓝、灰、白、红色。D(Diameter直径)：黑色素瘤的直径常常大于6mm，且有生长变大的趋势。E(即Elevation)，就是要关注色素痣短期内的变化，如果进展过快需要引起注意。如果观察到痣出现上述变化，建议到医院皮肤科检查。

根据《白皮书》数据显示，黑色素瘤患者对疾病的认知程度不足，约1/3的患者在患病前没有听过黑色素瘤，超过半数患者听说过黑色素瘤但不了解；仅16%的中国黑色素瘤患者关注基因检测并知道其必要性，三成的患者没听说过基因检测而可能错过精准靶向治疗。因此目前有大部分的黑色素瘤患者都是先到医院皮肤科就诊后再转诊外科或是肿瘤内科进行检查后确诊。不过得益于黑色素瘤相关知识的日渐普及，很多医院开始设立黑色素瘤门诊，患者现在也有机会可以直接到黑色素瘤门诊就诊。

Q3 与癌共舞

对于黑色素瘤的患者来说，早期诊断明确很关键。请问黑色素瘤有哪些诊断方式？

陈晓萍教授：

问诊与体检是最基础最简便的诊断方式，但却是辅助检查不可替代的手段。单纯靠肉眼诊断恶性黑色素瘤的准确率可达到70%[9]。也就是刚才提到的”ABCDE”法则。也正是视诊的重要性，使得视诊辅助工具得到了不断的发展。如皮肤镜，可以简单鉴别良恶性皮损，是恶性黑色素瘤早期无创诊断的重要工具，避免了良性病灶分辨时非必要的有创检查。影像学检查作为一种非侵入性检查，于恶性黑色素瘤诊治过程中被广泛运用。

首先是超声，因其简单直观且经济，常被用于区域肿大淋巴结的定位; 实时超声造影技术还可用于判断转移灶的血流动力学变化，帮助诊断肝转移和淋巴结转移等。其次是CT和MRI用于评价肺、骨等远处转移灶和疗效评价。病理活检仍然是诊断皮肤恶性黑色素瘤的金标准，目前主要有切除活检、局部穿刺活检、削切或针吸活检等。值得关注的是，基因检测目前被应用越来越广泛。在明确诊断后如果能尽快进行基因检测，可以为后续靶向治疗提供依据，有效地选择适用的靶向药物。同时能够更全面了解患者的预后情况。

Q4 与癌共舞

基因检测为何如此重要？黑色素瘤患者应该如何选择基因检测方法及位点？

陈晓萍教授：

对于医生，确定何种基因突变导致了黑色素瘤的发生，有利于为患者对症寻找治疗药物，即临床上常听到的“有靶打靶”。黑色素瘤的基因检测，目前的方法包括二代测序（NGS）、聚合酶链反应（PCR）等。目前我国指南推荐检测的三个基因为BRAF、c-KIT、NRAS。其中，BRAF突变最常见的位点是V600E/K，也有相对少见的V600R/M/D/G; NRAS突变的常见位点有Q61R，G12V 和G12D, c-KIT突变通常发生在外显子11、外显子13、外显子17上，包括W557、V559、L576P、D816H等。

之所以推荐检测这三个突变基因，是因为它具有较为成熟的研究结果和对应的靶向药物，检测结果具有指导临床治疗的意义。比如Ⅳ期不能接受手术治疗的患者，如果具有BRAF V600E突变，可以选择BRAF抑制剂、MEK抑制剂的单药或联合治疗；当于ⅢA、ⅢB、ⅢC 期患者手术切除病灶之后，如果具有BRAF V600E突变，推荐单药或是双药辅助靶向治疗。临床目前比较强调BRAF突变，其有相应的靶向治疗药物BRAF抑制剂。BRAF抑制剂不仅可以应用于V600E突变的患者，对于V600K等突变的患者亦可使用。

基因检测也可以为医生提示患者的预后情况，同样都是BRAF突变的患者，同时存在其他基因突变的患者预后就会相对更差一些。可见基因检测在黑色素瘤治疗中占据的地位越来越重要。近年来我国皮肤恶性黑色素瘤的诊治已经取得了较大发展，但要达到规范化的诊疗、有效提高患者预后仍然有很长的路要走。因此，提高患者自身意识，促进早期诊断与治疗，改善恶性黑色素瘤的预后是我们需要长期坚持实现的目标。

声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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