恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2 z6 F6 V6 F7 v3 G2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
" f3 \8 B/ ^$ C' ^( o*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
0 Q) u6 ~* E2 X% |患者的具体分子概况
( q, q8 G1 Y8 H+ a  y( |; c0 w; q' l& n
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
. V! w- a% z/ S  p*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
3 w0 h+ x6 d" o; {5 V& T: `*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
' B: K3 x8 k4 e6 Q! n*24位患者中位肿瘤降低了60％。

, q, |( h5 q! k3 m: Q$ q1 U. k: D数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
% |7 c; ~3 V% K2 i- k" `
  T' u6 X8 f* \9 s4 G颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
' a( m* B4 P! E. s1 q2 g. J% [8 X& x
剂量
空腹或随餐
7 H) }' [5 V9 Y. S: D3 z1 a! @- J! n成年人每天一次600mg
& y9 I3 {4 E, s2 m, i; W, P0 f≥12岁的儿童和青少年
5 N) H2 c: E: P7 c2 n: |( w! z表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
6 s" T) Q# `' H; [7 i! e表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
- N5 G8 L7 x, E$ z表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
6 z( |" A4 V  ^5 |* |5 j5 G6 g副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
  G; H0 z8 P7 ]6 x
- X7 w* ~6 j2 @
4 }) B) g) d( H- m' m# Z* ~0 P  z$ S* P参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
+ [/ Z, _) V/ ~S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
% F1 G5 j- V% A' }  SA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.