靶向药引起的间质性肺病

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转自老马  希望树

      间质性肺病（Interstitial lung Disease，简称ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X线胸片显示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。

      国内外已上市的19种靶向药均可能引起药物性的间质性肺病，症状表现为呼吸困难、咳嗽、发热、低氧血症，病情进展迅速，常常致呼吸衰竭，死亡率20-50%。靶向药引起ILD的机制尚不清楚，可能的原因是超敏反应和直接肺部毒性。东亚人种服用这些靶向药发生ILD的机率似乎更高，日本患者1.6–4.3 %，而非日本患者是0.3–1.0%。除外种族差异，易发生的危险因素还包括男性、吸烟史、已存在的间质性肺炎、近期的放疗及化疗等。

治疗方法

一旦确诊为ILD，立刻停服靶向药。间质性肺病的病因很多，不一定是药物引起，像COPD、慢性吸入性肺炎也可以引起间质性肺病。千万不要一见到间质性肺病，不分原因就上激素。对于靶向药引起的ILD，目前缺乏治疗指南，临床常用的治疗方法是用大剂量激素（甲基强的松龙500-1000mg每天，静脉）冲击3-5天后，改为强的松30-60mg每天，每周减量10mg，疗程3-4周。

图A为一位ALK阳性患者服用克唑替尼第10天出现咳嗽和呼吸困难，第14天CT确诊为ILD；图B为甲基强的松龙1克每天，静脉3天后的CT影像。

激素的副作用

长期使用大剂量的肾上腺糖皮质激素可产生免疫抑制、满月脸、痤疮、水肿、电解质紊乱、高血压、血糖升高、骨质疏松和消化道溃疡等副作用。如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。

患者应定期检测电解质，血糖和血压，限制钠盐的摄入，适量补钾，增加蛋白质饮食，每天服用钙剂及维生素D。长期口服激素维持时，可在每天早上6-8点定时服用。

近年来有一些医生使用普米克令舒（吸入用布地奈德混悬液）、普米克都保（布地奈德粉吸入剂）或舒利迭（沙美特罗氟替卡松粉吸入剂）代替口服激素治疗ILD，以减少副作用。

一项二期临床试验（NCT01864681）研究了168名中国肺癌患者使用易瑞沙联合二甲双胍（500mg每天二次），发现可以减少ILD的发生机率，但需要更大样本临床试验的证实。

肺纤维化的治疗

间质性肺病将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。目前并无可以逆转肺纤维化的药物，现有批准药物只有吡啡尼酮和尼达尼布，只能延缓肺纤维化的进程。富露施（乙酰半胱氨酸泡腾片）有一定的帮助。每天吸氧也有好处。

能否重新启用靶向药？

相关药物说明书上均注明，一旦发生药物引起的ILD，永久停药。在ILD治愈后，应换用其它靶向药。

但如果患者别无其它可用抗肿瘤药物，权衡收益和风险后，也可考虑重新启用导致ILD的靶向药。近年文献报道了一些成功的实例。

患者1：一名53岁日本女性ALK阳性肺癌患者，服用克唑替尼（250mg每天二次）10天后发生ILD，停药，激素治疗好转后，化疗无效，肿瘤进展，重新服用克唑替尼（250mg每天二次），同时静脉地塞米松6.6mg每天，每周减量至2mg每天，20天后停用激素，没有再发生ILD。

患者2：一名62岁日本女性EGFR突变肺癌患者，服用易瑞沙29天后发生ILD，停药，口服10mg每天泼尼松龙一周后好转。7周后因肿瘤进展，开始服用特罗凯，从25mg隔天一次到25mg每天，再加量到50mg每天，肿瘤部分缓解。杯具的是，在第282天，这位患者又得了ILD。没办法，停服特罗凯，口服20mg每天泼尼松龙二周后，减量到10mg每天。33后CT影像显示肿瘤进展，因患者要求，重新服用特罗凯，从25mg隔天一次过渡到25mg每天，同时每天口服10mg泼尼松龙。2月后，CT显示肿瘤部分缓解。重新服用特罗凯第5个月后，出现恶性胸水。特罗凯从25mg每天逐渐加量到50mg每天，75mg每天，100mg每天。特罗凯重新服用一共258天，期间没有再发生ILD。