三阴性乳腺癌只能化疗？这些治疗手段带来希望！

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三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。

目前，针对乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、新辅助化疗、辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于三阴性乳腺癌缺少ER、PR和HER2的表达，这意味着，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症很难有效。

虽然三阴性乳腺癌对化疗比较敏感，但通过全身的常规辅助化疗，通常只有约20%患者有很好的化疗效果。

随着各项研究的进展和应用，三阴性乳腺癌的治疗手段也在不断地拓展。

免疫治疗
三阴性乳腺癌也有其显著的特点，例如肿瘤突变负荷大、PD-L1阳性比例高和肿瘤浸润性淋巴细胞比例高，因此免疫治疗可能对其有效。

T药
近日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准atezolizumab（Tecentriq阿特朱单抗，简称T药）联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌（TNBC）。Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法。

新批准基于多中心IMpassion130研究结果，是首个在三阴性乳腺癌治疗中，显示出积极成果的3期免疫疗法研究。该研究在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，同时发表在新英格兰医学杂志上。

研究共入组902例不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者，按照1：1随机接受一线atezolizumab（840mg,每两周一次）联合白蛋白紫杉醇（100mg/m2,每周一次,每三周停一周）治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗。主要研究终点是在所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群中，根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。

研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，联合治疗组PFS为7.2个月，对照组为5.5个月。在PD-L1阳性人群中，联合治疗组中位PFS为7.5个月，对照组为5个月。在12.9个月的随访中，PD-L1阳性患者的中期分析显示，OS明显延长，从15.5个月延长至25.0个月。

atezolizumab联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇）用于初始（一线）治疗转移性或局部不可切除晚期TNBC，在ITT人群以及 PD-L1 阳性人群中均可显著降低患者的疾病恶化或死亡风险，即显著改善PFS。

IMpassion130试验患者PFS和OS对比

PD-L1抑制剂atezolizumab已在中国提交上市申请，并已在2019年2月25日获得国家药监局药审中心（CDE）受理，预计中国很快也将会迎来首款PD-L1抗体。

K药
在2018年ASCO大会上公布了KEYNOTE 012的相关研究数据。

KEYNOTE 012研究是一项多中心、非随机的Ib期临床试验，旨在评价单药PD-1抑制剂pembrolizumab（派姆单抗，Keytrud，简称K药）治疗PD-L1阳性复发或转移性TNBC的疗效以及安全性。

研究共纳入32例既往接受过多线化疗的转移性TNBC患者，最终评估27例，ORR为18.5%。

中位至起效时间17.9周 , 中位反应持续时间尚未达到研究终点。观察到的副作用和其他研究中类似（主要为关节痛、疲劳、肌痛以及恶心）。

本研究还显示出了一个有趣的现象：只要病人对治疗有反应，就能够带来治疗后的持续获益。而传统的化疗给这类期别较晚、既往经过多线治疗的患者通常只能带来很短时间的临床获益。

O药
TONIC试验为一个非比较性的II期随机试验，该研究先对患者进行低剂量的放化疗“诱导”，以期增强PD-1单克隆抗体nivolumab（纳武单抗，Opdivo，简称O药）的抗肿瘤活性。

研究第一阶段共纳入70例转移性TNBC患者，既往接受不超过3线的化疗，随机分别进入3个化疗“诱导”组（环磷酰胺，顺铂，多柔比星）、放疗“诱导”组或对照组，之后nivolumab治疗1年。

最终评估66例患者，总体ORR为20%。亚组分析显示，多柔比星“诱导”组的ORR高达35%，顺铂组也有23%。

研究者认为“诱导”处理促使肿瘤环境产生炎性转变，还可使一些基因表达上调，增加肿瘤组织中杀伤性T细胞克隆数量，从而对抗PD-1治疗反应更好。多柔比星、顺铂“诱导”组已进展到研究的第二阶段。

靶向治疗
BRCA1/2和PARP家族均在DNA损伤修复中起重要作用，在BRCA突变相关的癌症中，约50%为TNBC，多数时候PARP抑制剂并不比化疗更优秀。

在2018年ASCO大会上公布OlympiAD研究的数据。比较Olaparib（奥拉帕尼）与标准化疗治疗HER-2阴性、BRCA胚系突变、转移性TNBC的III期临床试验。

经过28个月随访，Olaparib组的中位PFS比化疗组长约3个月，但OS无统计学差异，两组毒性反应相似。化疗组（卡培他滨，艾日布林, 长春瑞滨）并没有DNA损伤类药物。

雄激素受体阳性（AR+）TNBC靶向治疗
Enzalutamide研究是一项针对局部进展或转移性AR+TNBC患者的II期临床研究，该研究让LAR亚型患者接受单药AR抑制剂恩杂鲁胺口服直至疾病进展。

ITT组中位PFS为 2.9个月，可评估组患者为3.3 个月；中位OS，ITT组为12.7 个月，可评估组17.6个月。

Enzalutamide研究基本确立了AR抑制剂恩杂鲁胺在AR阳性TNBC治疗中的作用，但作为非随机对照研究，病人总体的反应率不高，其研究结果有待进一步证实。

二甲双胍
芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境，造福于广大女性。

并且有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上。

她带领研究团队对病人的数据进行分析，发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键，并且这个基因还与该癌症的不良预后相关。

当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后，癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强，电子传递链（呼吸链）相关的基因表达上升，耗氧速率也明显提高。

二甲双胍也是一种电子传递链抑制剂，当研究人员用二甲双胍去处理BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时，癌细胞被明显抑制了。

不过，在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。幸运的是， BACH1蛋白的抑制剂却有现成的，那就是血红素。以血红素为主要成分的药物——泛血红素，早已被批准用于治疗血红素合成缺乏症。

研究人员对血红素的作用进行了测试，发现血红素确实可以降解BACH1蛋白，并且是特异性地降解，并不会影响其他信号通路。他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。

检测发现，单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制！

此外，研究还发现，当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时，二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。

这个发现首次揭示，BACH1是线粒体代谢的关键调控因子，也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用，以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。

不仅如此，科学家们还继续拓展了这个发现可能的适用范围。他们在人类癌症数据库中发现，BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地，电子传递链相关基因表达减弱了。

这说明，BACH1抑制电子传递链这种作用，对于癌症的发展来说，可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的适用范围，可能不止于三阴乳腺癌。

总结
目前已上市的奥拉帕尼可以作为TNBC治疗的一个选择，但目前尚不清楚其是否比传统的DNA损伤性化疗药物更具优势，而其在接受铂类化疗后12个月内发生转移的患者中的有效性也不明确。

靶向PI3Kinase/Akt/mTOR通路治疗方面，AKT抑制的作用效果仍在探索之中，根据已有的DAT/DAE研究、LOTUS试验、PAKT试验，AKT抑制剂对TNBC的预后并没有十分明显或大幅度的改善，临床意义有限，需要进一步的研究证实，本篇文章未进行详细分析。

免疫治疗方面，无论是国内已经上市的O药、K药，还是即将上市的T药，免疫检查点抑制剂在TNBC治疗、改善预后方面展现了巨大的潜力。

老牌“神药”二甲双胍，在未来可能作为一种靶向药与血红素（ panhematin）联用，用以靶向治疗TNBC。血红素和二甲双胍价格低廉，许多人非常期待这两个药物能带来更多、更大的惊喜。目前，相关实验停留在动物试验阶段，二甲双胍能否用于TNBC的靶向治疗，还要等待临床试验的结果。

目前我们对TNBC生物学行为及其异质性的认知仍有待深入，随着全球研究者对TNBC发生发展分子机制的研究及基因组学技术的发展，针对不同靶点开发相应的靶向治疗药物为TNBC的治疗带来希望。