2018：＂AP+爱必妥＂方案使用状况的观察(平藩兄整理）

背景
     9291耐药，是因为产生了新的基因突变，如果将这些新突变分类，＂三重顺式＂(EGFR+T790M+C797S)在其中所占的比例最大，患者最多。但至今为止，世界最前沿的医学研究者们仍没有找到应对这一突变的有效办法。
         2017年6月，@糖糖根据她妈妈的病情，首次将＂AP+爱必妥＂方案用于人体，有效地抑制了＂三重顺式＂突变引起的肿瘤进展，至今已有一年又六个月，这期间，该方案一直是她妈妈用来控制病情的主要手段。
        2018年1月，@雅颖第二个采用了这一方案，由于她本人是患者，有亲身的体感，对其中AP用量作了大幅提高的尝试，对爱必妥的药效周期也进行了新的探索，加上补充了操作过程中针对副作用的相应对策，使这一方案的疗效和用法进一步明了。
         2017年11月和2018年4月，＂与癌共舞＂论坛分别对糖糖和雅颖的尝试进行了详细报道，该方案开始在草根圈传播。

观察
        糖糖的妈妈和雅颖用＂AP+爱必妥＂应对＂三重顺式＂突变的过程虽充满了探索，但结果堪称完美，用她们自己的话说，如果没有这一方案，生命之征可能早已结束。而另一方面，每年9291耐药的病友不计其数，其中被基因检测证实是＂三重顺式＂突变的草根患者，依比例计应不会少于千位数。按理说，由于她们俩的成功，这一方案的尝试在2018年会形成一股小小的潮流，因为除此之外，带有这一突变的患者并没有其他更多更好的路可走。
       但这个潮流并没有出现。继她们之后，实际采用了这一方案的应不会超过二三十人，我的信息碰触到的只有十几位，且其中的一部分，还仅仅只是用了AP，没上爱必妥。

在观察的病友中，有几位颇有代表性。
    ① 冬季小雨     丈夫是患者
      病历简述
     2012年12月确诊肺腺四期，19外显子突变。原发灶在左肺，大小5.3×2.8×2.9cm，肋骨4和6被蚀断，腰椎2被蚀空，胸椎1有转移，右侧锁骨上窝、纵隔及左侧肺门有转移。
      4个月的化疗，8个月的特罗凯，外加对付骨转的伊班膦酸钠，原发灶几乎完全消失和钙化，骨部稳定。
      2015年9月多发脑转，做全脑放疗，改服9291，有效。
      一年后9291出现耐药迹象，肺部缓慢进展，同时伴有走路不稳、重影、面瘫等脑转复发症状。
      2018年4月，基因检测显示三重顺式突变。着手尝试＂AP+爱必妥＂。此时距初诊5年又4个月，原发灶尺寸3.16×2.95cm，脑部靠9291、特罗凯、3759、贝伐等轮换用药，维持治疗。
试药过程
第一个疗程：
           AP爬坡，90mg/7天+120mg/4天+150mg/4天。其间为了防止AP引起过敏性炎症，每天服用地塞米松(0.75mg×3)。爬坡的作用主要有两个，一是自测患者个体因素会不会因AP引起间质性肺炎，虽然比例很小，但这是该药有可能产生的严重副作用之一。二是在血液中逐渐积累药物浓度。
       小雨完全理解这一过程的意图，从第16天起，AP加量到180mg，同时打了第一针爱必妥。
        然后AP继续爬坡，180mg维持了7天，随之将量提升到200mg，一周后再加到230mg，在这个剂量上果断打了第二针爱必妥，干净利落地完成了该方案的第一个疗程。
       从上面的操作我们可以看到，刚好一个月，AP从90mg稳步提升到了230mg，并间隔15天进行了两次标准量(400mg/次)的爱必妥注射。这是从糖糖到雅颖从实战中总结出的＂草根指南＂式用法，小雨按＂规范＂执行得几乎一步不差。
         但半个月后的CT虽没有让人大跌眼镜，却也没有得到期望的效果，3.46×2.94cm，原发灶不但没缩小，反而略为增大了。
中场换药：
          主治医生像排球比赛的裁判，这时做了个暂停的手势，建议撤下该方案，上白蛋白紫彬醇。
          化疗打了四次，共二个疗程，CT的结果是3.58×3.04cm，原发灶继续进展，而且血相中几个关键的免疫指标被狠狠地扣到了地板上，久久恢复不过来。
第二个疗程：
         小雨在没有任何退路的情况下，再次选择了＂AP+爱必妥＂。记得雅颖用AP的剂量曾达到过280mg/天，故她从第一天开始，AP直接就挺到了260mg，爱必妥同一天滴注，15天后再用爱必妥时，更是将AP的量加到了290mg。以前AP量小，腹泻的副作用用思密达就能缓解，现在必须加上半夏泻心汤才勉强管得住。
      又是半个月后的CT，结果显示为2.99×2.55cm，病灶的体积缩减了三分之一！
      ＂窃喜！爱必妥有效。大半年原发灶持续增长，现在终于找到了有效的方案。＂小雨在长长的治疗帖上记下了让她无比欣慰的一笔。
补充说明
          这是个十分完整的案例，在关键的节点上无一遗漏地都做了CT，这样我们可以清晰地通过数据观察到＂AP+爱必妥＂对肺部的疗效变化。
          在真实的过程中，小雨的确没有办法像其他病友那样，利用体感和CEA来作辅助判断。因为这方案对脑部她没看到任何抑制作用，几乎完全不入脑。而恰恰也是这一阶段，患者在脑部与肿瘤进行的厮杀比肺部更加惨烈，9291加到了200mg，特罗凯脉冲式等非常规的手段在轮番上阵，体感和CEA更随它们的变化而起伏，但这些应付脑转的药物此时对＂三重顺式＂又没起到任何作用。小雨感觉自己仿佛同时奔赴在两个独立的战场，打的是两场完全不相关联的战役。

            

② 礁岛父亲是患者/b]
这个案例与小雨家不尽相同，从确诊至今，礁岛的父亲体内一直没有实体瘤，无法用CT来监测药效，但胸水量、体感以及CEA指标却能很敏锐地反映出病情的变化。
基因突变最初也只有E19。
       首先服易瑞莎，耐药后用过培美+顺铂，PD1，易瑞莎+克唑替尼，多西他赛+贝伐，9291+克唑替尼。直至9291耐药，胸水量不断上涨，体感极其难受。
       2018年初再次检测基因，发现已有＂三重顺式＂突变。
       4月份开始试用＂AP+爱必妥＂。在用这方案之前的近五年，一直没有脑转。
    礁岛家AP的量也是从90mg/天开始爬坡的，单药逐步加量，一个月内拉升到280mg/天，但症状没有任何改善，病情仍持续恶化。礁岛在半年后回顾这一过程时，认为仅靠AP是不能起效的，至少他们家是这样。一个月后，在AP280mg这个量上打了第一针爱必妥。
       打到第三针时，体感已有明显好转，胸水量也降下来不少，到两个月后甚至可以用＂轻松自如＂来形容了。但令人费解的是，CEA以前一直在低位徘徊，近来却不断暴涨，每个月的增幅都在翻着翻地往上窜，从最初的15，四个月不到，就攀升到了138。
      还有一状况，说来啼笑皆非，一针400mg的爱必妥，像安装了生物钟式的，只管十天，到点必下班。九天之前整个人一定妥妥的倍儿棒，第十一天肯定萎，处在这之间的第十天，神情就介于棒与萎之间，相当于下班之前还得伸个懒腰打个呵欠。故后来礁岛只能无奈地把爱必妥的滴注周期，从每月两次改成了每月三次，间隔从十五天改为十天，每次的剂量不变，仍旧维持400mg。
      攀上高枝的CEA终于在8月份露出了狰狞面目，脑膜转，且进展快速。这再一次说明＂AP+爱必妥＂对脑转几乎没有抑制作用。礁岛另加160mg/天的大剂量9291应对，狂躁、呕吐、虚幻、昏迷、东倒西歪的症状在一周后基本得到控制，目前这种一个管肺一个管脑的联药方式仍在进行之中。

③ 伽鸣   母亲是患者
          伽鸣家是十月份才上的＂AP+爱必妥＂。也许对这方案的报导已有所了解，AP的剂量没有任何踌躇地也选择了从90mg开始。
              在半个月的爬坡期，他小窗过我，询问打了爱必妥后多久会起效。交流中我知道他妈妈是八月份用血液做的基因检测，不是顺式，而是＂三重反式＂突变。我问反式为什么也用这方案？他说试过了9291+易和特，没效，但妈妈的病情已很严重，恐怕再拖就会失去所有机会，直觉告诉他，妈妈的突变中应该有顺式，故盲闯。
            我不太能感知什么叫直觉，但也没劝阻他。因为想起之前看过吴一龙小组的一篇报道，讲的是他们随机采集的一个C797S突变样本，样本量有几十人，其中仅有一例三重反式突变，其他都是顺式，可见反式少之又少。而且奇怪的是，两个月后这一例反式突变患者，再测基因时，也成了顺式。
           一个半月后，伽鸣有了反馈，他认为有效。
          我问：＂你家AP现在是用多大剂量？＂
          他复：＂220mg＂
           我问：＂有效是根据什么判断的？CT、CEA、体感？＂
          他复：＂CEA早已1500+，无法判断。除肺部外，妈妈还同时存在脑转、肝转、腹膜转、肠系膜及网膜转，CT显示这一个多月是稳定，我主要是根据体感和用药量来判断的。以前每天要打四支氢酮(注：止痛药品)，现在每天只要打一支，气喘有改善，浮肿消失了，发烧也退了。＂
         十一月份他妈妈又做了一次基因检测，这次突变的基因中，顺式、反式都有。


         雅颖和糖糖妈妈的情况之前已作过报导，不再赘述，这里仅续补几点她们近期的状况。
           雅颖在用＂AP+爱必妥＂之前，＂减量吉西他滨+贝伐＂的化疗方案用过9次之多，在她的治疗中虽已呈强弩之末，却并没完全耐药。但最近一年，她基本上搁置了吉西，专情于爱必妥，且一直有效。当然，每个月也会有一搭没一搭地零星吃个十天八天9291，用以制衡以前就有的脑转。
         礁岛家体验出的爱必妥＂十天工作制＂，雅颖和糖糖都深有同感，可见这绝不是哪一家个体原因形成的专利，且两人都依自己的方式作了相应处置。
         雅颖天天都很忙，忙着出游，忙着见朋友，忙着绣十字绣，忙着宣讲怎样使用止痛药。她也分明地体验到了一针400mg的爱必妥只能管十天，到点就必会骨头痛背痛并伴有各种不舒服，但就是永远记不住今天距第十天还有多久。也懒得记，痛了就用芬太尼和即释片对付几天，再接着续下一个十天。至于AP的量，有时280mg，有时260mg，有时230mg，甚至有时180mg或者干脆停几天，人到了一种忘我的境界，就喜欢任性，跟着感觉走。(值得一提的是，在十月份，有差不多整整一个月的时间，她仅仅只靠9291，没有吉西他滨，没有止痛药，没有AP和爱必妥，体感却很好。只是后来得寸进尺，想试试曾对她有大恩的4002是否也同时复敏，结果把事情搞砸了，只好又回到AP+爱必妥。)
         糖糖则试出了另一种方法，仍是15天打一次爱必妥，但剂量增加到600mg，算下来一个月的用量与礁岛家差不多，都是1200mg，效果也管用。至于说为什么以前一个月只要400mg打两次即可，现在非得每次600mg才能顶得住？糖糖在心里对自己的解释是，这方案用久了和其他靶向药无异，也会缓慢耐药。
          2018年让糖糖家倍被煎熬的是4月份的核磁检测出她妈妈新增多发脑转，从前面的案例中我们已一次又一次地知道，应对或预防脑转与＂AP+爱必妥＂方案是两条完全没有交点的平行线。与小雨一样，大半年时间，糖糖同时拚搏在两个看似完全不相干的战场上。

瓶子 发表于 2018-12-10 11:07
② 礁岛父亲是患者/b]
这个案例与小雨家不尽相同，从确诊至今，礁岛的父亲体内一直没有实体瘤，无法用CT ...

附：一个陷阱
          在观察2018年＂AP+爱必妥＂的使用情况的过程中，也发现一部分患者或家属对这一方案的关键点存有误解，导致在操作中出现严重偏差，掉入到了一个错误判断药效的陷阱里。
          现借此文对这一现象试加分析，以供大家参考。
          陷阱：先用AP，如果略有好转，证明患者适用这一方案，这时再加爱必妥增效；若没有好转迹象，证明患者不适合这一方案，也就没必要再联爱必妥了。
         持有这一观点的人似乎在逐渐增多，一些科普文章也把单药AP封为应对三重顺式突变的神药，起着推波助澜的作用。

        这一年中，仅我所知，已有好几位患者是按照这种陷阱里的思维在试药，但AP之后无一人是见效了的，后来他们也确实没有再联爱必妥。


        虽然构成这一陷井有一些客观的因素，比如爱必妥太贵，购买渠道不通畅等，但不排除主要的原因，可能最初还是来自于我一年前对糖糖家的那篇报道。
       糖糖是第一个吃螃蟹的人，一切都在摸着石头过河，幸运的是最初两个月用＂AP+易瑞沙＂和＂AP+9291＂，让她妈妈从生命垂危中转成为能半自理的状态。但为什么之后的患者都没有这样的效果呢？
       另一次是有关AP26113的。这款药主要用来应对ALK/EGFR双突变，事实上它对单纯的EGFR突变，效果远远要比易瑞莎和9291逊色得多。发表在《Nature》上的这篇文献却表明，一个意外的发现是，唯有针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，AP26113单药的抑制力是9291的13倍，更是易瑞莎的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。
       这也是报道糖糖家那篇文章中的一段文字，只是相对于糖糖妈妈第一次用AP的描述，相对于有人物，有情绪，有起死回生的故事，这段文字显得过于枯燥、过于学术，认真去留意它的人恐怕寥寥无几。其实，正是这一段，才是＂AP+爱必妥＂方案的基石，之后开拓者们的种种以身试药，都源于其中那些看似不起眼的数据。
现在我想再试图把这段文字解释得更通俗些。

          今天我们已经试出了这方案的＂草根标准剂量＂是：AP(230mg)+爱必妥(400mg)。这段文字中说：＂(AP)与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。＂
          也许有人会说，对呀，这句话本身第一层意思就说明了AP单药对＂三重顺式＂突变是有效的，第二层意思更是证明了爱必妥在其中只是起增效作用，这样的理解有什么错误吗？

         我们不妨打个比喻，大家都知道9291的标准剂量是80mg，减掉3倍的提高量，也就是除以4，等于20mg。如果一个三重顺式突变的患者每天仅仅只服用230mg的AP，而不联用爱必妥，就相当于一个T790M突变的病人每天仅仅只服用20mg的9291！这是你的本意吗？试问，今天有谁在服用20mg的9291？有谁会根据20mg的9291来决定它是否对T790M突变的患者有效还是没效？
         而只用AP不联爱必妥的患者或家属正在做的就是这样的事，正掉在这样的一个陷井里不能自拔。

           当年9291在日本上市前做三期临床试验时，曾按用药剂量将T790M突变的受试患者分为20mg、40mg、80mg、120mg四个组，希望在药物的安全性和有效性上作最后的测试，以确定上市后的标准剂量。试验证明2%的人在20mg的剂量上能见到弱效，98%的人是看不到效果的。而73%的人在80mg的剂量上能明显看到肿瘤尺寸稳定或缩小。

          糖糖家是一个案例，确实用相当于1/4的标准剂量拿掉了压在她妈妈身上的最后一根稻草，这样的个案也可能只有2%左右，而她妈妈真正的缓解还是爱必妥加了400mg/次之后，而且随着时间的推移，爱必妥的量已加到了600mg/次。

         不知这样的分析和说明能否减少些歧义，填平这陷井？

@平藩 案例分享：
病友潘女士，49岁。2014年2月检查发现，21号突变，3B期。先后用过化疗（2期）、易瑞沙（18个月）、阿法替尼（15个月）、9291（15个月）、放疗（脑部）、280+9291（8个月）、化疗（2期）。
第二次化疗无效后，考虑到穿刺检查有EGFR扩增，8月底尝试AP+爱必妥，AP从90mg爬坡到180mg，第一次即有很好效果，体感、CT、CEA均同步出现好转，咳嗽逐步减轻，CT显示肺部肿瘤缩小，CEA下降明显。
2周后停AP，换9291剂量120mg，主要考虑脑部转移灶有扩大。直到现在，爱必妥已经6次，最近2次间隔调整到3周，CEA仍在下降。脑部病灶得到缓解，现在稳定。因此，可视为爱必妥+9291有效，如果不考虑脑部，爱必妥单独有效。
值得提到的是，副作用皮疹特别严重，先是面部，后扩展到前胸、后备、四肢，属于重度皮肤毒性。现在釆用红霉素软膏、立元堂小乳膏处理，面部、后备基本好转，前胸、胳膊好转中，双腿还在扩大，可视为中度。根据一位专家朋友评价，统计数据显示爱必妥效果与副作用似乎正相关。
以上，供病友分享。

这种方案是只对19突变后的三联突变有效买了？

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瓶子 发表于 2018-12-10 11:17
附：一个陷阱
          在观察2018年＂AP+爱必妥＂的使用情况的过程中，也发现一部分患者或家属对 ...

非常实用的案例，谢谢

至少是一种选择和机会，楼主

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感谢楼主总结的珍贵的资料。

AP本身是入脑的，可惜这个方案对脑转没有作用，可能没有爱必妥增效，AP入脑后还不足以克制脑转，或脑转的异质性不是顺式的。

从冬季小雨  和樵岛家的例子看到二点很值得重视：
1. 9291在肺部耐药后，在脑部还是有效的，这可能是异质性。
2.  AP+爱必妥对肺部有效，但对脑部是无效的。因为AP是入脑的，而且都用到了230或更高的剂量，而9291在脑部仍能起作用。这说明在肺部9291耐药三重顺式出现的情况下，AP单药在高剂量下在脑部对三重顺式无效，也对EGFR或T790M效果不佳。（脑部基因状态不明）

正需要这样的案例，楼主太伟大了。我家21突变加t790m加反式c797s，现在92联特罗凯勉强维持，迟早要走ap这条路的。原来看到三重突变的egfr只有19，这次21突变加三重，如果ap加爱必妥有效，对我家就是天大好消息!

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谢谢分享

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