［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

+ d+ \( g  }& R' F文章概述
7 d3 ^* ~% n- x  [- {1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
3 P6 z: Z6 W$ H+ K' k3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
2 F, K( |+ l* W' r8 ~# e9 |. @  m4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
1.研究背景
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
0 p+ r& H) [6 h$ U2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
* \9 h) y  ?% `. u8 o' s+ j3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
2. 试验设计
研究流程

1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
6 D& g! I  V  M2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
- _$ V# i3 _) p# O3. 试验结果分析
4 J& s! C! f, l& a患者临床获益比较
' H( u* u* r/ M( R! P
1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
2 ]2 ]  L- v  n2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
* z4 H5 R& V' {  Y不良反应汇总

) p# L/ G' T" B  }! T1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
+ \, w* A2 M& n( b/ c; C5 i2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
4. HER2阳性IBC突变频谱分析
22名患者疗前样本突变频谱分析
8 \1 t- s: k6 F1 s/ V  ]2 O
0 g0 y6 D% F9 c5 R' m4 U) R1 Y1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
" O- L8 m# `% g% E5 g5 {3 G1 ^2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
. T' l; D  Q, E/ C5 |3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
! Z6 _- F3 j8 a  t1 [  c7 T# Z- N
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
$ w4 J) E' l  w4 T2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
" A+ l  i; Z3 [8 h5. 治疗过程中的克隆进化分析
# Q* S" t% H5 m+ p& e; j13对配对组织样本基因组分析

$ {- Q- n* ?0 L$ s4 x0 a, q8 E1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
! f& c; Y; _4 J* ^7 k0 K2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
# \# C! z6 H. u# r0 h两种克隆进化模式

7 w, J  |' a# @  }4 S8 ]T1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
  U- A7 M" R# J& K  x1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
6. 讨论
' Z3 R, ]1 f9 e  I+ E% ]6 f1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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