肺癌四代靶向药：它是治愈希望还是治疗变革方向？

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本帖最后由小曲于 2023-7-17 10:37 编辑

BBT-176是由韩国化学技术研究院在ALK抑制剂Brigatinib（布格替尼）的基础上开发得到的第四代EGFR靶向药，后将全球权益授权Bridge Biotherapeutics公司，2021年4月便在韩国开始了剂量递增试验。

临床前研究显示BBT-176对EGFR 19Del/C797S、EGFR 19Del/T790M/C797S的Ba/F3 细胞可有效抑制，BBT-176对L858R耐药突变组合的作用相对较弱，但仍强于奥希替尼。BBT-176潜在的耐药机制可能是EGFR表达增加，联用西妥昔单抗能克制。临床研究中1例EGFR 19Del患者部分缓解，2例EGFR 19Del/T790M/C797S患者肿瘤缩小，疾病稳定。

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细胞实验：

BBT-176有效抑制19del耐药突变组合

利用Ba/F3细胞测试BBT-176和不同EGFR靶向药对不同EGFR突变和EGFR野生型的抑制能力，实验主要看IC 50，即半数抑制浓度，数值越小，抑制力越强。

实验结果可以总结为，BBT-176对野生型EGFR的IC50显著高于一、二、三代EGFR靶向药，预示EGFR相关的毒性可能会较低。针对C797S二重突变，BBT-176不及一、二代EGFR靶向药，但IC50仍显著低于奥希替尼。

针对C797S 三重突变BBT-176的IC50显著低于一、二、三代EGFR靶向药，不过BBT-176对L858R/T790M/C797S的IC 50已经达到202 nM，在临床中能否在保证安全性的剂量下有效抑制，仍需看人体试验结果。

具体到19del突变和L858R突变，BBT-176对19del耐药突变组合的IC50比对L858R耐药突变组合更低。

图一不同药物对不同EGFR突变和EGFR野生型Ba/F3细胞

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细胞实验：BBT-176潜在耐药机制

为EGFR表达增加

由于BBT-176对L858R的抑制较弱，而且对Ba/F3亲代细胞抑制也很弱（IC 50 1090 nM），因此在L858R突变Ba/F3细胞中诱变出BBT-176耐药克隆较难，研究人员专注于在19del、 19Del/C797S,和 19Del/T790M/C797S突变Ba/F3细胞中诱变出BBT-176耐药克隆。

在上述突变中，每种突变分离出两个耐受BBT-176浓度最高的耐药克隆，对这些耐药克隆的EGFR进行全长度测序，没有发现EGFR基因有额外的突变。BBT-176对这些耐药克隆的IC50与亲代未耐药细胞相比仅增加2-5倍，而且奥希替尼依然能有效抑制19del突变细胞中的耐药克隆。提示这些耐药克隆依然依赖EGFR信号通路，分析发现19Del/T790M/C797S 突变细胞的EGFR表达增加。

图二 BBT-176和奥希替尼对亲代细胞和耐药克隆的IC50 ，BR1代表耐药克隆

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细胞实验：BBT-176联合西妥昔单抗

可增强疗效，克服耐药

BBT-176联合西妥昔单抗（抗EGFR）可提高对EGFR 19del耐药突变组合的抑制力度，不论亲代还是耐药克隆都能有效抑制。不过考虑到联药毒性叠加，干扰BBT-176安全剂量的探索，目前未开展BBT-176联合西妥昔单抗的临床研究。

图三 BBT-176单药或联合西妥昔单抗对EGFR 19del/T790M/C797S细胞的抑制力度都强于奥希替尼单药或奥希替尼联合西妥昔单抗

图四 BBT-176联合西妥昔单抗可有效克制BBT-176耐药克隆

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人体试验：疗效不佳

目前已经开展BBT-176的I期临床研究，已有25例患者接受了治疗，这些患者80%接受过3代EGFR靶向药治疗。≥3 级的治疗相关不良事件发生在接受 BBT-176 320 mg 每天一次治疗的患者中。 胃肠道毒性（腹泻、恶心、呕吐）是最常见的不良事件。 皮肤毒性轻微，未报告 ≥ 3 级事件。在高剂量（≥480 mg 每天一次）观察到≥3级的无症状血液学毒性。目前从160mg，每天两次开始评估剂量。

疗效方面，多数患者治疗持续时间很短，药物剂量，治疗反应，持续时间以及患者的突变类型详见下图：

图五，不同颜色代表药物剂量，颜色越深剂量越高，橙色圆点代表部分缓解，蓝色方形代表疾病稳定，黑星代表疾病进展，粉色向上三角代表剂量增加，粉色向下三角代表剂量减少，粉色五角星代表脑转移，白色菱形代表脱组由于严重不良反应或研究者决定，黑色箭头代表持续治疗。治疗时间单位为周。

从上图可以看到仅1例患者部分缓解，为19del，多数患者疾病进展，1例患者疾病稳定超过45周，但突变类型不明，还有很多患者脱组，这是怎么回事？疗效和不良反应的平衡值还没摸索到。

总结

号称进入临床研究阶段的四代EGFR靶向药相当多，但是公布临床试验数据的没几个，按说三代靶向药耐药的EGFR突变患者多的是，四代EGFR靶向药的I期研究招募不会很难，为什么出临床数据的药物那么少？

目前真敢公布数据的药物疗效都不怎么亮眼，比如BBT-176和BLU-945，药吃了一测ctDNA，耐药突变浓度下降，可影像一看肿瘤只是缩小了一些，疗效也不持久，不像最初用靶向药那样疗效显著持久。

这凸显了一个问题，三代EGFR靶向药耐药机制的复杂性，肿瘤治疗越久，异质性越高，靶内突变复杂，19Del、L858R两个主突变，加多种二次突变各种排列组合，一个靶向药物往往难以面面俱到，而且还有靶外的变异来添乱。

所以四代药可能难以重现一代、三代EGFR靶向药的辉煌，未来需要联合用药或者ADC来救场。

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