【讨论】患癌后到底首选靶向药还是化疗？

易瑞沙作为抗癌神药，挽救了无数非小细胞肺癌患者的生命，或者说给这些患者带来一段难忘的甜蜜的带瘤生存时光。当时当今主流的治疗思路还是，在有明确驱动基因突变的情况下，首选靶向药，没有驱动基因的情况下化疗。但是当真没有靶点驱动基因时，就不能服用靶向药吗？当真就一点效果都没有吗？今天我在阅读易瑞沙说明书中，看到了一些易瑞沙的实验数据，想跟大家分享一下。
先说结论：在非小细胞癌症患者治疗中，易瑞沙对比化疗组，并没有明显的劣势，包括EGFR驱动基因为阴性患者。我先把数据摆出来。

1、INFORM 研究
一项在中国 27 个中心进行的，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机、安慰剂对照、平行组临床研究。该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效、安全性和耐受性。患者(≥ 18 岁，IIIB-IV 期 NSCLC，PS 评分 0-2)完成 4 周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用，按 1：1 比例随机分入吉非替尼组(250mg/日)或安慰剂组。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存(OS)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，症状改善率及耐受性。共 296 名患者(n=148 吉非替尼组，n=148 安慰剂组)参与随机分组(入组时间为2008 年 9 月 26 日-2009 年 8 月 10 日)，两组人群的人口学和疾病特征相匹配(见表2)。PFS 数据截止至 2011 年 1 月 24 日，患者中 91%疾病进展，58%死亡。

                               
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结果显示，在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期(PFS)显著延长。

吉非替尼组最常见不良反应(所有级别)包括：皮疹(49.7%)、腹泻(25.2%)及 ALT升高(21.1%)，其程度多为轻/中度。两组严重不良反应发生率(%)6.8 vs 3.4。共 79 例患者(27%)进行了肿瘤组织 EGFR 突变检测，其基线特征与 ITT 人群相似，
EGFR 突变阳性患者共 30 例(38.0%)，两组 EGFR 敏感突变型/野生型(例)分别为 15/25 vs 15/24。两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS(月)16.6 vs 2.8，HR=0.17(95% CI0.07-0.42)；EGFR 野生型患者中位 PFS(月)2.7 vs 1.5，HR=0.86(95% CI 0.48-1.51)。

2、IPASS 研究:

一项在亚洲，包括中国大陆，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国9个国家和地区，87个中心进行的III期临床试验中入组了1217例晚期(IIIB或IV期)NSCLC患者，这些患者需符合如下条件：肿瘤组织学类型为腺癌，既往轻度吸烟(停止吸烟>15年，吸烟<10包/年)或从未吸烟，且既往没有接受过化疗。试验证明吉非替尼在无进展生存期(PFS)的指标上优于卡铂(AUC 5.0或 6.0)/紫杉醇 (200 mg/m2)。这一结果随时间而改变，开始的时候显示卡铂/紫杉醇组更有益，随后显示吉非替尼组更有益，造成PFS结果不同的潜在原因是EGFR突变状态。EGFR突变状态是吉非替尼和卡铂/紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物。吉非替尼组的客观缓解率(ORR，采用RECIST评估(完全缓解[CR]+部分缓解[PR])，以下同)比卡铂/紫杉醇组更优。与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高。对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有437例患者具有可评价的EGFR突变分析数据。在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的PFS显著长于卡铂/紫杉醇组，而在EGFR突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的PFS显著长于吉非替尼组。使用DxS EGFR29突变检测试剂盒检测，如果使用突变阻断扩增系统(ARMS)方法，检测到29个EGFR突变中至少一个突变时，患者即被视为EGFR突变阳性(M+)。如果标本分析成功，但在29个EGFR突变中，没有检出任何一个EGFR突变，则认为患者突变阴性(M-)。EGFR突变状态不明的亚组人群，其PFS结果(吉非替尼组的风险比：0.68；95%置信区间：0.58~0.81；P<0.0001)与总人群相似。在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的ORR优于卡铂/紫杉醇组。在EGFR突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的ORR优于吉非替尼组。IPASS临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比较的疗效结果见表4。

                               
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在EGFR突变阳性的患者中，与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善。在EGFR突变阴性的患者中，与吉非替尼组相比，明显有更多接受卡铂/紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善。IPASS 临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组生活质量相比较的数据见表5。

                               
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IPASS 研究中国亚组结果
在 IPASS 临床研究中，来自中国大陆的 20 个研究中心，372 名患者(为研究总人数的 31%)随机分为吉非替尼治疗组及卡铂/紫杉醇治疗组。研究的主要终点 PFS 在中国患者中的结果与总体的结果保持一致(不同国家和地区之间的交互检验 P=0.4265)。具体临床研究结果见表 6。

                               
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在该研究中，中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低。共有 87例中国患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据[EGFR 突变阳性为 39 例，阴性为 48 例]。在 EGFR 突变阳性的患者中，无进展生存的风险比有利于吉非替尼(HR=0.648, 95%CI:0.264, 1.591)，在 EGFR 突变阴性的患者中，无进展生存的风险比有利于卡铂/紫杉醇(HR=3.552, 95%CI: 1.724, 7.318)。对患者总生存期的分析结果表明，在总体研究人中，吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂/紫杉醇组相比无显著的统计学差异(风险比：0.901，95%置信区间：0.793~1.023；P=0.1087)。中位总生存期：吉非替尼治疗组为18.8个月，卡铂/紫杉醇治疗组为17.4个月。根据EGFR突变状态，对亚组患者的总生存期进行分析，结果表明，吉非替尼治疗组与卡铂/紫杉醇治疗组相比，无论EGFR突变阳性(风险比：1.002；95% 置信区间：0.756 ~1.328；中位总生存期分别为21.6个月和21.9个月）还是EGFR突变阴性(风险比：1.181；95% 置信区间：0.857~1.628; 中位总生存期分别为11.2个月和12.7个月)的患者，其总生存期并无显著差异；突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致(风险比0.818；95%置信区间：0.696~0.962；中位总生存期分别为：18.9个月和17.2个月)。在IPASS试验中，对于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治疗与卡铂/紫杉醇治疗相比，前者能延长患者的无进展生存期、获得更高的总缓解率、更好的生活质量和更高的症状缓解率；但两者在总生存期上并无显著差异。


3、INTEREST 研究

在一项纳入 24 个国家和地区，149 个中心进行的 III 期临床试验，共入组了 1466例既往接受过以铂类为基础的化疗，并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性 NSCLC患者。(803 例患者[55%] 来自欧洲, 308 例[21%] 来自亚洲, 223 例[15%] 来自北美洲, 以及 132 例[9%]来自美洲的南部和中部)。患者的中位年龄为 61 岁(范围从 20 岁到 84 岁)，34.9% 的患者为女性，74.4%为高加索人种， 22.0% 为亚裔人种。曾经接受过一个，两个和三个化疗方案的患者分别为 1229 例，235 例和 2 例；所有患者都接受过铂类化疗，其中 271 例患者曾接受过紫杉醇治疗。该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛(75mg/m2)。吉非替尼组的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也与多西他赛组相似。与多西他赛组相比，更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善。两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似。INTEREST 临床研究结果见表 7。

                               
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预设的主要协变量分析纳入了 174 例 EGFR 基因高拷贝数的患者的生存期，其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛。两治疗组高 EGFR 基因拷贝数的患者的生存结果相似(HR 1.087, 95% CI 0.782 ~ 1.510, p=0.6199, 中位值 8.4 比 7.5 个月)。对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有297例患者具有可评价的EGFR突变分析数据[EGFR突变阳性为44例，阴性为253例]。在EGFR突变阳性的患者中，总生存的风险比为0.832(95%CI：0.414- 1.670)，在EGFR突变阴性的患者中，总生存的风险比为1.015(95%CI：0.776- 1.327)。

INTEREST 研究中国亚组结果
在 INTEREST 临床研究中，入组了 222 例中国患者，(为总研究人数的 15%)。中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致(不同国家之间的交互检验 P=0.7831)。INTEREST 研究中，中国亚组的疗效及生活质量结果见表 8。

                               
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在该研究中共有 37 例中国患者的 EGFR 突变状态已知：EGFR 突变阳性为 14 例，阴性为 23 例。由于 EGFR 突变状态已知的中国患者人数较少，因此没有对疗效变量进行探索性分析。


4、ISEL 研究

在一项包括欧洲，亚洲，中部和南部美洲，澳大利亚及加拿大等 28 个国家，210个中心进行的 III 期双盲研究中，入组 1692 例既往接受过 1 次或 2 次化疗方案，且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者，比较接受吉非替尼加最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂加最佳支持治疗。患者的中位年龄为 61 岁(范围从 28 岁到 90岁)，其中 32.7% 的患者为女性，75.3%的患者为高加索人种，20.2%的患者为亚裔人种。未接受过化疗，曾接受过一个，两个和三个及以上化疗方案的患者分别为 2 例，823 例，847 例和 20 例；接受过铂类化疗的患者有 1623 例，其中 462 例患者曾接受过多西他赛治疗。结果，吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期(HR 0.89, CI0.77 ~ 1.02, p=0.09,吉非替尼组中位生存期为 5.6 月，安慰剂组为 5.1 个月)，或有统计学意义的延长腺癌患者的生存期(HR 0.84, CI 0.68 ~ 1.03, p=0.09, 吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为 6.3 比 5.4 个月)。预先设定的亚组分析显示，在亚裔人群中，接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长，有统计学意义(HR=0.66, CI0.48 ~ 0.91, p=0.01, 中位值 9.5 比 5.5 个月)，非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长(HR=0.67, CI 0.49~0.92 , p=0.01, 中位值 8.9 比 6.1个月)。探索性分析 EGFR 基因拷贝数的数据显示，与安慰剂相比，吉非替尼对生存期的治疗作用在 EGFR 基因高拷贝的患者高于 EGFR 基因低拷贝的患者(交互作用的 p 值=0.0448)。在 EGFR 基因高拷贝的患者中，吉非替尼比安慰剂的风险比(HR)为 0.61(N=114; 95% CI 0.36 ~1.04, p=0.067)，在EGFR 基因低拷贝的患者，其风险比为1.16 (N=256; 95% CI 0.81 ~1.64, p=0.42)。对没有检测 EGFR 基因拷贝数的患者，正如预期的情况一样，HR 与总体人群相似(N=1322, HR=0.85, CI 0.73 ~0.99,p=0.032)。



在中国进行的注册临床研究：
在中国的五个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片 250mg/日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250mg ，受试者的人口学和疾病特征情况见表 9。其中在入选前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名(47.2％)，2个及 3 个以上(含 3 个)化疗方案治疗的受试者分别为 50 名(31.4％)和 34 名(21.4％).对于 159 名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。


表 10 为疗效总结。 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况见表 11)。吉非替尼对这些亚组受试者的效果和预期的相一致。

                               
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总结一下：
1、INFORM 研究：
在没有接受过化疗的患者中，两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS(月)16.6 vs 2.8，EGFR 野生型患者中位 PFS(月)2.7 vs 1.5。 不管阳性还是阴性患者，易瑞沙表现都比化疗好。

2、IPASS 研究:
在没有接受过化疗的患者中，试验证明吉非替尼在无进展生存期(PFS)的指标上优于卡铂(AUC 5.0或 6.0)/紫杉醇 (200 mg/m2)。在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的PFS显著长于卡铂/紫杉醇组，而在EGFR突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的PFS显著长于吉非替尼组。确实对于阴性患者来说，化疗比易瑞沙的PFS占优优，但是总生存时间，并没有差异。

3、INTEREST 研究
在接受过化疗的患者中，在EGFR突变阳性的患者中，总生存的风险比为0.832，在EGFR突变阴性的患者中，总生存的风险比为1.015。

4、ISEL 研究
在亚裔人群中，接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长，有统计学意义(HR=0.66, CI0.48 ~ 0.91, p=0.01, 中位值 9.5 比 5.5 个月)，非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长(HR=0.67, CI 0.49~0.92 , p=0.01, 中位值 8.9 比 6.1个月)。

也就是说，其实不管有没有EGFR突变驱动，易瑞沙总体的表现并不比化疗组差。当时考虑到易瑞沙的副作用要明显小于化疗组。所以问题来了，是不是对于肺腺癌患者来说，尝试易瑞沙总体来说收益至少不比化疗差。
希望大家积极讨论。

都没有时间

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我妈2020.7月确诊（L861Q+Tp53+RB1），服用阿法替尼4月后于2020年12月胸部原发灶进行切除手术，术后继续服用阿法替尼。今年3月颈部淋巴结复发，7月1日复查胸部复发、纵膈肺门淋巴转移，7月7日在重做基因检测（4月初用外周血、5月6日用再次穿刺的颈部淋巴进行的基因检测）无T790突变的情况下尝试服用奥西替尼，7月29日血液检查和8月11日CT检查，医生判断奥西替尼无效，现在医生建议培美+卡铂+贝伐的化疗。
看了这篇论文的结论，无论EGFR阳性或者阴性，吉非替尼都会受益，那么是否可以得出结论：无论EGFR经典突变还是罕见突变，吉非替尼都会受益，甚至有可能收益超过化疗？

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所以L861Q突变，在阿法替尼耐药奥西无效后，是不是可以化疗4次后尝试吉非替尼呢？

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elisar 发表于 2022-08-28 23:26
我妈2020.7月确诊（L861Q+Tp53+RB1），服用阿法替尼4月后于2020年12月胸部原发灶进行切除手术，术后继续服用阿法替尼。今年3月颈部淋巴结复发，7月1日复查胸部复发、纵膈肺门淋巴转移，7月7日在重做基因检测（4月初用外周血、5月6日用再次穿刺的颈部淋巴进行的基因检测）无T790突变的情况下尝试服用奥西替尼，7月29日血液检查和8月11日CT检查，医生判断奥西替尼无效，现在医生建议培美+卡铂+贝伐的化疗。
看了这篇论文的结论，无论EGFR阳性或者阴性，吉非替尼都会受益，那么是否可以得出结论：无论EGFR经典突变还是罕见突变，吉非替尼都会受益，甚至有可能收益超过化疗？

这个正是我想问的。

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