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PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清?一文盘点

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13449 0 小曲 发表于 2021-12-20 09:38:22 |

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5 t& R5 t# Z+ R* B$ X2 s  V1 H3 f
转载自:肿瘤新前沿
( m  v  {. x8 j$ s: l/ ]% {! N8 ~) D5 F/ S9 i( L9 k2 [/ c$ F
与常规化疗和靶向治疗相比,近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1),PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性,发挥广谱抗癌作用,显著延长患者生存期。* k" G6 F2 u# G; k+ J" U

3 @7 y. m9 M5 o; [' `2 y0 |! K% \目前,已有多种PD-L1抑制剂获批,PD-L1抑制剂种类和应用可阅读PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点:最强用药梳理,值得收藏!研究证实患者PD-L1表达越高,其使用免疫治疗获益的程度越大,PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测?) z& m7 b$ ^# j& m2 {; \1 b! W3 l+ J

8 M- x; O$ X9 U0 U" p8 W) B
一、免疫组化检测

# y+ l4 N5 K* z7 v7 r6 u7 N
PD-L1既然是蛋白质,PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平,因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法,在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色,通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。6 F2 D! S2 v' B1 }/ V* V

- _  a- s- \7 {' o) a; F目前获FDA批准得抗体主要有三种,Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。! ]! m2 \1 S& I+ z; U2 _7 l! D5 w

6 F- v- G# `  P% f. J, B+ P
二、表达评价指标

0 F+ @1 {# \  U8 z+ [# H除此之外,临床中还定义了PD-L1表达的统计标准:TPS、CPS、IPS、TC、IC,这些分别是什么?如何计算?小编将逐一说明。
9 u" a) \/ r4 O9 w
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* T) _9 ~2 L/ F+ g+ e# Z2 U  a2 h
例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个,肿瘤相关免疫细胞 100 个,PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个,PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。
  l& D! C  D3 i# {% _5 t$ d% R" k9 b* h
1. TPS=30/100*100%=30%8 J7 o/ J- F) d# f* J4 e

- B  f# n9 M2 K5 A: x2. CPS=(30+10)/100*100 = 40
; g% {* y* U% D
) h& ^( U* y$ O4 n, x& y/ ^3. IPS= 10/100 = 10%: r- e) |$ J3 o# E, p
7 W  |' _5 [; p" u, k4 z! R/ h
01 TPS

" D0 r: X3 w4 Z6 |! z: QTPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标,在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中,帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ,这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批,因此TPS被推广认可。
4 b1 ]( D9 g2 @$ ]
, i  N2 a+ Q, D( t3 I# I" R$ x然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称,比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断,获批的阈值为TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。7 y, s7 J  X* f  }5 m  T$ d/ G, U

, @2 R6 w8 b* x: F4 u0 h1 X需要注意的是 TPS 和 TC 代表相同的含义,但不同平台检测的敏感度不同的,不同药物之间的检测平台结果也是不能通用的。例如有研究分析PDL1(22C3)在DAKO、ROCHE免疫组化染色平台的染色结果最佳,而在Leica和手工平台的染色效果次之。两个指标严格意义上不能混用,需要严格按照药监部门推荐的平台阈值进行评价。+ g$ e3 J9 l. h0 |

5 Y5 Z9 |/ b8 T
02 CPS
8 V+ [' p# R, V  J+ E  Q3 |7 J
除肿瘤细胞表达 PD-L1 之外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也表达PD-L1,从而抑制免疫功能。相关研究表明评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应度非常相关,CPS对临床帕博利珠单抗用药具有重要指导意义。
. A8 y+ d# p1 H, `5 m4 n: m  f! V
" X4 Q1 T, J9 r因此,联合阳性分数(CombinedPositive Score,CPS)比TPS 更加准确评价PD-L1,现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS,CSCO肿瘤诊疗指南推荐头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS: S( c2 ~3 y7 }

4 x% S3 @6 c( |CPS评价界值不同于TPS的1%、50%三段式高低表达评价体系,针对不同癌种来说,cutoff界值不同,目前已被FDA/EMA批准与免疫检查点抑制剂用药指导相关的CPS评价包括下列情形:
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4 Y5 i4 g) K5 a* U1 XCPS≥1,复发性局部晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJA)的二线以上治疗、复发/转移性宫颈癌(CC)的治疗;% T' M  B7 ]3 s1 F  N
$ x, K3 t, a1 U" o  c  U
CPS≥10,局部晚期/转移性尿路上皮癌(UC)的治疗。随着不同癌种治疗研究拓展,选取的CPScutoff值仍在增加,头颈部鳞癌(HNSCC)则是选取CPS≥20作为检测评判的cutoff值。6 @" w  W# O1 K* d/ _0 w
4 \3 u3 x  M9 }# H
03 IPS

- c7 G8 \; \3 e7 U7 `9 H单独考虑免疫细胞PD-L1表达情况,引入IPS作为区分获益人群的指标。例如,罗氏Tentriq™(Atezolizumab)在尿路上皮癌和肺癌(Poplar)、阿斯利康的Imfinzi™(Durvalumab)在尿路上皮癌(Atlantic)临床研究均用了IPS指标。! a( q7 K0 ]) j5 X: `
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$ Z1 H$ N. N9 R( d" M- B
三、PD-L1抑制剂评分举例
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3 R. x- V6 q3 N7 G3 E
四、展望

6 i5 a/ w8 e% M& d1 u8 {4 F$ ^
目前PD-L1的检测主要是检测蛋白水平,2020年AACR大会曾报道过一项通过基因检测评定PDL1表达的临床研究。研究者采用一种nCounter基因表达技术,通过数字技术来衡量PDL1基因表达情况,以证明通过直接检测mRNA水平也可以达到PDL1的准确分层。
% ]+ c& C" O; W! H; X! Q. r) b: j: y7 K4 `8 V( O
研究者设计了一个包含7种与免疫密切相关的基因检测Panel,其中包含CD4CD8PD-1、PD-L1、IFNy、GZMM和FOXP3。在检测常规靶向基因突变的同时检测该panel。如果以免疫组化PDL1表达1%为分界点,PD-L1 mRNA的表达水平与PD-L1免疫组化的表达水平之间有76%的一致性,Kappa值为0755。8 _, H" N, h5 }

9 Y) h8 m3 y6 m这提示PD-L1 mRNA的基因表达对非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白的表达预测具有良好的应用前景。目前,研究者正在进一步开展nCounter检测panel能否在临床实际应用中取代免疫组化的药物疗效预测作用,期待进一步的验证结果出现。同时,我们也期待国内的基因检测公司能够研发出自己的PD-L1表达水平的检测试剂盒。+ D. a/ d; u3 I% X$ J9 E
3 ^& u" t5 k" |1 g
参考文献

' j! ]+ U! q# T3 W, V1.PDL1(22C3)在不同平台的染色结果分析. 中国医疗器械信息. 2021-08-15
% a3 Q2 Q8 |/ C, C' Z9 b% c. s2 v9 ^. j* U' C( Q
2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社% |+ S$ x! b" {. e5 E; n
5 H% B( S, n3 d/ v- P& o: t6 r
3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
+ [! @3 A) H6 C1 k" h) z9 F) B$ d2 ~% t1 A% {4 O& L
4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社! {) i" T0 }, k7 ?/ M5 q$ n1 ]
8 t& K" _4 {; ^- b: M- z9 Q
5.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1 检测共识专家组. 非小细胞肺癌 PD-L1 免疫组织化学检测规范中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740% G; P5 O, U9 P" w

# P( a9 f: Q* H# D6.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.9 v' G, q) ^3 I; Q+ A1 G2 h
7 F. N  c2 Y' v
7. 2019ACRR 摘要
6 w. }- ^- z( x$ E8 W4 x" ?
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