Nature Comms发表吴一龙团队新研究！EGFR突变手术后还要不要化疗？

Nature Comms发表吴一龙团队新研究！EGFR突变手术后还要不要化疗？

                               
登录/注册后可看大图

近年来，随着EGFR TKI在晚期肺癌中的广泛应用，越来越多的目光转向早中期肿瘤的治疗探索。

目前手术后辅助EGFR 靶向药治疗已经是II-III期EGFR突变非小细胞肺癌的标准治疗方案之一。大型Ⅲ期随机对照临床研究ADJUVANT/CTONG1104 [1] 证实，吉非替尼是II-III期伴淋巴结转移的EGFR阳性非小细胞肺癌根治术后辅助治疗的有效手段，可以显著降低复发风险。但是，仍然有40%患者会在2年内复发，目前的临床研究数据EGFR TKI辅助治疗在总生存期上仍未超越化疗，因此哪些患者更适合EGFR TKI辅助治疗仍是个问题。

近日，广东省人民医院吴一龙教授团队与世和基因合作，使用世和一号大Panel对ADJUVANT/CTONG1104临床研究进行探索性研究，研究显示基于5个预测辅助治疗疗效的关键基因的MINERVA评分模型（Multi-gene INdex to Evaluate the Relative benefit of Various Adjuvant therapies）可预测EGFR突变患者术后辅助治疗是适合EGFR TKI还是化疗。
成果发表在《自然》杂志子刊 Nature Communications（IF=14.92） [2] ，第一作者为刘思旸医生，通讯作者为吴一龙教授、钟文昭教授。

研究亮点

* 
全球首个基于肺癌靶向辅助治疗领域大型III期临床试验的回顾性Biomarker探究；

* 
通过严谨的统计学方法发现辅助靶向治疗的关键预测因子，并建立MINERVA综合评分模型，有效富集辅助靶向治疗优势人群，指导个性化辅助治疗方案的制定；


* 
使用独立验证集，证实MINERVA评分的普适性和潜在临床应用价值。


研究设计

吴一龙教授研究团队的大型III期随机对照临床研究ADJUVANT/CTONG1104显示吉非替尼辅助治疗EGFR突变的可切除II-IIIA期（N1-N2）非小细胞肺癌(NSCLC)的中位无病生存期(DFS)显著优于化疗（28.7个月vs 18个月），但两组5年无病生存率和总生存率却无明显差异。这提示并不是所有EGFR突变患者都能从EGFR TKI辅助治疗获益。哪些患者真正从EGFR TKI 辅助治疗获益，这是吴一龙教授研究团队不断探索的问题，他们将焦点聚焦在患者基因组的差异上，开展了新的研究。

422选5，关键基因预测疗效

本研究入组ADJUVANT/CTONG1104中171例II-IIIA期非小细胞癌患者，均携带EGFR 19del或L858R敏感突变并接受了根治性手术。其中95例术后接受吉非替尼辅助治疗，76例术后接受长春瑞滨联合顺铂方案的辅助化疗。研究使用世和一号大Panel对患者手术组织DNA进行NGS检测，探索了EGFR阳性背景下，哪些基因变异可以进一步预测辅助治疗的疗效。

                               
登录/注册后可看大图

图一 研究设计

团队采用基于交互检验（interactiontest）的方法分析不同辅助治疗的DFS与基因突变的相互作用，以确定预测性生物标志物来预测术后辅助治疗的方案疗效。评估了每个突变基因的预测能力后确定了以下5个预测性标志物，其中NKX2-1、CDK4和MYC扩增，及TP53第4/第5外显子错义突变表明患者术后辅助TKI的生存相对更好。值得注意的是，TP53基因基因不同外显子错义突变对辅助治疗疗效预测效果不同，只有第4和第5外显子错义突变具有明显的疗效预测意义。而对于预后分析，TP53 外显子 4/5 错义突变 [多变量 HR 2.69 (95% CI 1.60–4.52), P < 0.001] 和 TP53 无义突变 [多变量 HR 1.69 (95% CI.65,08–2) 0.022)] 均与更差的患者结局显着相关，即无论治疗组如何， TP53突变，不管错义突变还是无义突变均作为负面预后的一个因素。
而RB1变异（iHR＞1）则表明患者从辅助化疗中相对获益，BR1变异包括RB1突变和RB1 CN丢失。
注：预测性生物标志物区分生物标志物阳性或生物标志物阴性患者的治疗特异性生存获益，并进一步改善患者的治疗结果，而预后生物标志物则可区分患者的良好或不良生存率，而不管治疗如何。

                               
登录/注册后可看大图

图二 5个关键基因异常， z-sore为标准分数

5基因综合评分，辅助治疗更精准

上述5个预测性生物标志物中的每一个都可以独立预测包含每种特定基因改变的患者亚组的辅助治疗结果，但在患者水平上，需要整合所有5个基因特征以评估患者肿瘤基因异质性，这对预测辅助治疗的反应至关重要。为此研究团队将5个基因的z-score(标准分数)相加（未检出的基因则记为0分），得出的总分（MINERVA总分）构建一个名为MINERVA的定量评分模型，综合评估肿瘤对辅助TKI治疗和化疗的反应。
研究团队计算了每个患者的MINERVA总分并测算了不同的截取值，最终以z-score −0.5和 0.5为截取值将患者分为三组：
优选TKI组（HTP），MINERVA总分≤−0.5，辅助吉非替尼治疗具有显著优势，相比化疗既延长无病生存期，也延长总生存期。在这一组60例患者中，中位DFS：吉非替尼34.5个月 V.S.化疗9.1个月，HR=0.21，P＜0.001；中位总生存期（OS）：吉非替尼未达到 V.S. 化疗48.7个月，HR=0.43，P=0.018。吉非替尼组5年OS率为67.3%，辅助化疗5年 OS率为38.3%。亚组特征为富集NKX2-1、CDK4和MYC扩增及TP53外显子4/5错义突变。
首选TKI组（TP），MINERVA总分为−0.5~0.5之间，该组辅助吉非替尼治疗相比化疗可延长中位无病生存期，但中位总生存期无差异，这与ADJUVANT研究总体人群和本研究未分组人群相似。TP组87例患者中，中位DFS：吉非替尼32.8个月 V.S.化疗20.7个月 ，HR=0.61。该亚组的特征是除了零星存在的共存NKX2-1扩增和RB1变异外，缺乏大多数预测性生物标志物。
首选化疗组（CP）, MINERVA总分≥0.5。尽管这组患者肿瘤有EGFR突变，但 VP化疗反应更好并有DFS的显著获益，OS有获益趋势。CP组24例患者中，中位DFS：吉非替尼19.3个月 V.S. 化疗34.2个月, HR=3.06， P=0.041；中位OS：吉非替尼36.4个月 V.S. 化疗 未达到，HR=2.47，P=0.12。CP组中化疗患者的5年生存率达到61.5%，而吉非替尼治疗组仅为28.3%。该亚组的特征为存在RB1变异。

                               
登录/注册后可看大图

图三 HTP、TP、CP三组的基因特征，对应的DFS曲线（d、e、f），a为未分组人群DFS曲线，红色曲线为吉非替尼，蓝色曲线为VP化疗

                               
登录/注册后可看大图

图四 未分组人群OS曲线（a）和HTP、TP、CP组OS曲线，红色曲线为吉非替尼，蓝色曲线为VP化疗
研究团队还通过多中心II期新辅助研究CTONG1103(未经过治疗的EGFR突变，IIIA-N2期患者)进一步验证此模型。对CTONG1103研究中广东省人民医院的29例患者做NGS并对其结果进行MINERVA评分，然后将患者分为HTP、TP和CP组，观察到与上述类似的结果。
MINERVA潜力无限
MINERVA评分模型提供了一个切实可行的方法预测不同辅助治疗的疗效，使辅助治疗的个体化程度进一步提高，HTP组患者优选 EGFR TKI 辅助治疗，CP组患者首选辅助化疗都能在5年生存率上取得优势，而TP组患者呢？EGFR TKI相比化疗虽然延缓了复发但并不能提高5年生存率，那么这一组患者是否需要TKI联合化疗呢？这也是值得探索的问题。此外MINERVA评分模型能否用于预测晚期患者的一线治疗疗效呢？
当然目前MINERVA评分模型的验证队列规模比较小，未来有望在更大规模的研究中进行验证，例如可以在ADAURA研究中进行验证，看看MINERVA评分模型对奥希替尼疗效是否有预测能力。
最后MINERVA评分模型提示我们，即使是早期的NSCLC患者，基因检测尤其是多基因的NGS检测意义重大，是可以帮助患者选择更有生存获益的治疗方案。

参考文献：
[1]Zhong, W.- Z.et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC ( ADJUVANT / CTONG1104): a randomized, open-label, phase 3 study. The Lancet Oncology 19, 139–148 (2018).

[2]Liu, S. - Y. et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II–III non - small - cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes. Nat Commun 12, 6450 (2021).

来自苹果APP客户端

肺癌术后辅助治疗策略精准再精准，多基因评分再续ADJUVANT/CTONG1104经典

来源：肿瘤资讯
2021-11-24

近日，广东省人民医院吴一龙院长团队针对ADJUVANT/CTONG1104临床试验的患者基线组织进行探索性研究，找到了预测辅助治疗疗效的关键基因，并建立了多基因MINERVA评分，有效地将患者疗效进行了进一步分层，以指导患者术后个性化辅助用药方案的选择，研究成果发表在《自然》杂志子刊 Nature Communications（影响因子IF=14.92）。【肿瘤资讯】特别邀请到此项研究的通讯作者：广东省人民医院副院长、广东肿瘤防治中心主任吴一龙教授，广东肺癌研究所钟文昭所长，以及第一作者广东省人民医院肺外科刘思旸博士，一起探讨目前国内早中期肺癌术后辅助靶向治疗的发展方向，和仍需解决的临床问题，以及多基因检测在个性化辅助治疗决策中的应用前景。

Q : 恭喜吴教授，肺癌术后靶向临床试验ADJUVANT/CTONG1104 的分子标志物研究在Nature Communications上发表，能否请您介绍一下当初开展这项研究的初衷是什么？目前的研究结果有哪些亮点值得大家关注？

吴一龙教授：我们于2011年开始辅助靶向治疗的ADJUVANT/CTONG1104研究， 2017年到2020两次在美国ASCO大会进行口头报告。在此研究中我们得到了这样一个结果：Ⅱ、Ⅲ期的非小细胞肺癌患者在手术后用第一代的EGFR-TKI吉非替尼来靶向治疗，无疾病复发率（DFS）优于辅助化疗，中位生存时间DFS为28.7个月，相比于辅助化疗的18个月，整整提升了10个月左右的时间。但是最后的总生存率两组间却无差异。这个结果让我们不断的反思，是什么因素造成EGFR突变的病人使用EGFR-TKI在总生存率上无明显获益？于是我们将眼光瞄准在其中最关键的生物标记物上，希望探寻同为EGFR突变的病人之间基因有什么差别，是否会影响药物的效果，导致客观缓解率（ORR）、DFS和总生存率的差别。我们基于这样的思路设计了基因组学的分析，通过分子标志物来探索疗效差异，经过艰苦的探究和努力终于修成正果。我们最后的结果显示，利用分子标志物我们可以把病人分为三组：一组称为有利于靶向治疗，一组称为有利于辅助化疗，还有一组是优先考虑靶向治疗。特别高兴的是，在第一组中不管是DFS还是总生存（OS）都出现了极大的差异，特别是OS，根据分子标志物选择后患者辅助靶向治疗五年生存率达到了67.3%，中位总生存时间还未达到，相比对照组只有43%左右，这是个非常大的差别。这是全世界第一个告诉我们可以通过分子标志物对病人进行分组，“精准再精准”，让病人更加获益。

Q ：吴教授，您是全球肺癌辅助靶向治疗领域的领军人物，您认为目前对肺癌辅助靶向治疗的发展方向是什么？还有哪些临床问题需要解决？基于本研究的结果对未来个性化辅助治疗有哪些指导意义呢？

吴一龙教授：我们的评分取名为MINERVA，是一位罗马女神的名字，她既是月亮女神又是智慧女神。其实还有一个大家不太知道的名号，她也是度量衡的女神，现在我们的度量衡都是以这个女神为主。我们以这个女神为象征，希望用一把尺子精准度量我们所有的病人，这是我们的初衷。我认为MINERVA研究走开了第一步，后面还有很长的路程。例如，我们这个研究的对照组是化疗，如果对照组不是化疗，我们这些基因是否起作用，还是个未知数。又如，未来我们是通过这种算命先生来监测疗效，还是一开始就指导病人无需进行治疗，也是我们努力的一个方向。再进一步，辅助治疗是否只限于EGFR靶向药物，其他罕见的靶点药物是否也能用这个方法，以及没有靶点的药物的辅助治疗如何等等，都是我们需要探索的。我喜欢说的一句话：临床试验、临床研究、临床问题，永无止境，我们永远都在路上。
吴一龙教授的寄语：我们这个研究很欣喜地看见是以年轻一代为主导，也非常高兴地看见我们肺研所研究团队和世和基因两者非常密切的联手，因为大量的计算工作、分析工作和数学模型是需要有分子生物学团队来支持的，我想这种强强联手能够让我们在科学的道路上走得更快更远更好！

Q : 钟主任您好，我们看到该研究中的患者都是EGFR阳性的患者，研究仍然找到了预测辅助治疗疗效的关键基因，并建立的多基因评分对患者接受辅助TKI或辅助化疗的疗效进行了分层。作为国内外知名的肺外科中青年专家，也是这篇文章的共同通讯作者，您认为这样的结果未来在EGFR阳性的早中期患者中的应用前景是什么？

钟文昭教授： 非常感谢肿瘤资讯，也首先祝贺ADJUVANT/CTONG1104研究的第五项研究正式发表。我记得这个研究是在2011年8～9月份启动，现在刚刚好过去十年零两个月。CTONG1104的第一项结果是关于DFS无瘤生存期；第二项是关于OS肿瘤生存期；第三项是关于复发模式，由上海中山医院王群、徐松涛团队发表。第四项是关于辅助治疗的生活质量，由浙江省肿瘤医院毛伟敏教授牵头；现在是第五项生物标记物的研究，非常好的一个结果。这个研究有几方面的意义，第一个在于建立起了术后靶向治疗的模式，后续可能很多的包括IMPACT、EVIDENCE、 EVAN、 ADAURA等等都可能沿袭这个模式。去年吴院长发表在新英格兰杂志的ADAURA研究，研究设计和CTONG1104很相似。我们对五个基因维度的分析，建立起辅助治疗标志物研究分析的方法学模式。第二方面，我觉得这第五个研究的发表解决了一个重要的临床问题：这个研究刚开始提出的临床问题是对于在晚期EGFR突变的模式转换到早中期肺癌，这是整个研究的整体思路。这个研究经过10年辅助靶向治疗，经过一系列观点的改变：从10年前的否定，到DFS结果发表后靶向辅助可选，再到ADAURA研究靶向变成了优选，本项研究则是进一步优化：能否延长DFS这第一个临床问题解决后，如何再对病人进行深入的分层。因为现在的精准医疗首先就是基于精准诊断，包括从TNM分期肿瘤的早中晚期，到病理分类，到进一步的分子分型：以前是通过驱动基因的分型，现在发现除了驱动基因之外的旁路基因、其他的合并基因也对术后的治疗选择起到了重要作用。在门诊，我们自己的手术病人、甚至是来自全国的病人都会提到的一个问题：我现在有淋巴结转移又有EGFR突变到底应不应该用靶向药，我们可以回答需要用靶向。第二个问题是，用靶向药物前是否可使用化疗，有没有一部分病人使用化疗更好？这项研究世和基因根据大Panel 422个基因的分析发现，这类病人可进一步分为靶向更好的、化疗更好的和靶向可接受的三类人群，为我们对这些病人的治疗提供了更多循证医学的证据。10年前对术后病人要不要做基因检测是有争论的，而CTONG1104研究的发表说明驱动基因的检测是有意义的。现在我们有了进一步的观点，这些病人做大Panel的基因检测也是非常有意义的，这有利于病人进一步的治疗选择，如果病人为RB1阳性，我们可能在靶向之前会加上化疗，这从其研究结果和生物学方面也可解释。因为RB1阳性肿瘤可能会出现小细胞肺癌的转换。这个研究同时也建立了一套很好的方法学分析，包括它如何建立数据集和验证集——实际上它的验证集来自1104研究的姐妹研究，CTONG1103研究，是个很好的研究范式。

Q ：我们注意到本研究也在EMERGING-CTONG1103的数据中评估了MINERVA评分的普适性。CTONG1103是EGFR-TKI在新辅助治疗中的探索，您作为CTONG1103试验的PI，想请您简单介绍一下为什么考虑用这个数据作为外部验证，现在的结果可以给我们什么样的提示作用呢？

钟文昭教授：刚提到了CTONG1103是CTONG1104的姐妹研究，1104是术后辅助，而1103不仅有新辅助，它是夹心饼式设计，包括新辅助、手术和术后辅助。术后辅助在CTONG1103里也起到了很重要的位置，它是一个围术期的研究，因此也可作为一个很好的验证集。其实最开始这个MINERVA研究投稿新英格兰杂志给过一个很详细的回应，其中最关键的是关于验证集；如果我们有更大样本量和更前瞻性的验证集，也许我们能更好地改变临床实践。因此，我觉得下一步的验证甚至可以用日本2011年和吴院长的ADJUVANT研究同时起步的IMPACT研究，IMPACT今年也在ASCO年会汇报并于JCO正式发表，能不能跟他们合作来做一个验证集；或者未来甚至用ADAURA研究作为验证集。随着我们临床模式的改变，在2017年后术后靶向的病人越来越多，现在也能有一批真实世界的数据拿来验证，这是我的一个观点。

钟文昭教授的寄语：祝贺肺癌术后靶向临床试验ADJUVANT/CTONG1104研究的第五个子研究顺利发表，也希望这个研究能给术后肺癌患者带来更好更优化的治疗选择。感谢在这个研究中的病人参与和全国多个中心的共同合作，也感谢吴院长带领的CTONG团队和世和基因在这个研究中的付出，以及严红虹等统计师的参与和付出。

Q ：刘医生您好，您作为文章的第一作者，是否可以和我们具体介绍一下您的分析思路，以及每个MINERVA亚组的患者有什么样的临床和分子特征吗？

刘思旸博士：谢谢您的问题。首先非常感谢吴院长和钟所让我有这个机会从头到尾参与这个研究。CTONG1104临床试验是在2011年启动的，当时我们设计的目标人群是EGFR突变的患者。经历过8年的随访，我们在2018年发表了第一个重磅级的结果，我们发现它的DFS可以得到显著的分层，但是我们再仔细的看其生存曲线时，我们发现有一部分患者是在两年的用药期间内发生了复发，另一部分患者在停药后也不可避免的出现了生存曲线的下降。这让我们感到疑惑：我们当年已经选择了精准的EGFR突变人群，也给这部分人群用了辅助靶向治疗对比辅助化疗，在辅助靶向的基础上我们认为他应该得到一个相对更好的结果。但当时我们仅针对EGFR这一个突变。在最近8～10年中随着NGS技术的发展，我们意识到单一的一个基因突变可能是一个主突变或者是一个背景，而在这个背景上合并一些其他突变、旁路的激活很可能会影响靶向治疗疗效。基于这样一个研究思路，我们和世和基因团队进行合作，将手术标本进行422个基因的大Panel基因检测，应用交互分析和数学模型的方式，最终成立了一个MINERVA评分模型。这里需要注意的是，我们在解读MINERVA模型时，鉴定出来的这五个基因分别各自都是有权重的，我们需要把它们当作一个整体来看。假设一个患者合并了两个以上的基因在EGFR突变的基础上，那我们必须进入到这个模型中进行计算，并不是说我们合并了哪一个他就可能落入到哪一个亚组中。我们有个非常有趣的发现，在EGFR合并RB1这一组亚组中，它反而辅助化疗疗效是相对较好的。以后在临床的工作当中，显然我们单独测一个EGFR基因突变是不够的，我们要更多地关注这一部分的患者，可能先用辅助化疗才会得到一个更好的生存获益。

Q ：我们看到MINERVA评分同时考虑了五个基因不同的变异类型，您觉得这样的一个综合评分相比单基因预测疗效有什么样的优势？如果想要将它应用在个性化的肺癌术后辅助治疗上，未来还有哪些工作和需要考量的问题？

刘思旸博士：谢谢您的问题，首先其实我们MINERVA研究想要回答的问题是当一个EGFR突变的患者并且有淋巴结转移，要不要做辅助治疗；做辅助治疗的话做什么辅助治疗，辅助治疗什么时候开始、什么时候结束。首先第一个问题我们回答得很清楚了，对于有淋巴结转移的患者我们肯定是要做辅助治疗。 那对于EGFR突变患者要做哪个辅助治疗呢？这就是我们MINERVA的用武之地，进入到这5个基因形成的模型算法中，得到的score就能精准地知道患者是做辅助靶向好还是辅助化疗好。但是MINERVA模型是建立在大Panel NGS的基础上，所以以后我们可能在临床工作实践中就要进行一个全面的基因检测。过去我们做的单个或者4～8个的检测可能是不足够的。第二个是我们未来要进行研究的方向，什么时候开始靶向治疗，靶向治疗开始进行什么时间，甚至是不是有一部分患者即使有淋巴结转移，但如果在血液中检测不到残留的肿瘤细胞，是不是就可以不用辅助治疗，都是我们未来需要研究和努力的方向。

刘思旸博士的寄语：我们非常祝贺这个研究终于得到了发表。首先非常感谢肺癌研究所和广东省人民医院给青年医生一个很大的平台和机会，让我们能参与到这项大的研究，同时我们非常感谢CTONG中国胸部肿瘤协作组在吴院长的领导下的这么多年开展了很多有实际意义的临床研究。我们也非常希望今后跟大家一起解决更多实际的临床问题，最后我们也非常感谢广大的患者，谢谢你们愿意相信我们，将生命的权利交给我们。目前吴院长带领的肺癌研究所也有很多项在研的临床试验，也不断地有病人加入，我们也将不辜负患者的期待和信任，开展更多有意义的临床研究，造福更多的患者。

来自苹果APP客户端

学习一下

来自苹果APP客户端