认识了ADC,PDC又是什么？

2 h5 r4 F" V4 S3 T& K* A作者：许柯

早在100多年前，“化疗之父”保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）就曾提出过一种肿瘤治疗药物“魔法子弹”的概念，它是这么描述的“如果将毒素（子弹头）安装在能精准瞄准癌细胞的载体上，便可实现精准“投毒”，而不伤害正常细胞”。要知道当时肿瘤的治疗手段非常有限，想要杀死肿瘤细胞就必须以牺牲正常细胞为代价，这样的假设在当时简直就是天方夜谭。
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然而，在经过了100多年的发展，当初的魔法已然成为现实，而这种药物正是大家熟悉的抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate，ADC）。它是由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子三部分偶联组成的药物。单克隆抗体就像是一枚可以自动巡航的导弹，它通过偶联链将可以杀灭肿瘤细胞的细胞毒性药物运送到肿瘤细胞内，从而实现精准的癌细胞杀灭。

关于ADC药物的介绍和发展，可以点击下方文章详细了解，这里就不在赘述了。今天我们要聊的是ADC的好兄弟PDC。

抗癌新宠ADC，快来了解，别out了！

ESMO2021 | ADC药物汇总

CSCO2021丨ADC药物NSCLC临床研究概述

什么是PDC？

PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶联药物，是一种新型的偶联药物。与ADC药物类似，它也有三个部分构成，分别是归巢肽、连接子和细胞毒性的有效载荷。也是就是说PDC相当于是把ADC药物的运输工具由单克隆抗体换为了多肽。
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虽然只是更换了子弹头，但药物的整个原理都得到了更替。在癌症治疗中，有三种靶向方法可以增强癌症治疗的特异性和抗肿瘤活性。其一是抑制肿瘤细胞表达的蛋白质（受体或酶），这就是我们最常见的靶向药，如表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKI）；第二种是使效应分子与肿瘤细胞表面过表达的分子结合，并协同抑制肿瘤细胞分裂，同时提供细胞毒性有效载荷或刺激肿瘤导向免疫反应。双抗类药物、ADC药物和CAR-T都是运用的这种方法；而最后一种就是使用多肽偶联药物（PDC），驱动肿瘤细胞中毒性有效载荷的富集。

三种增强癌症治疗特异性的靶向方式

但总的来说PDC依然是利用载具将治疗药物运送至肿瘤细胞内的作用形式，但正是这载具的不同导致PDC与ADC药物存在不小的差异。

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PDC药物的优缺点

PDC的优点

! B! n" [9 d  t$ g5 o1. 相较于单克隆抗体，多肽更易合成与纯化，这就使得PDC药物在生产、运输和储存上的成本都要更低。
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6 ]  t9 x' p9 r! C9 v  f$ I" n8 J2. 多肽类药物分子量介于小分子药物（<500 Da）和生物制品（>5000 Da）之间，这使它更易穿透肿瘤基质进入到肿瘤细胞当中。而分子量在160KDa的ADC药物会更难进入到肿瘤细胞内部。

3. 由于结构和成分都更加简单，PDC会有更低的免疫原性，即不太会刺激机体发生免疫应激反应。
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3 m9 r( r% V0 i* l3 V; }- H4. PDC能够快速被肾脏消除，使其对骨髓和肝脏的毒性更低。

PDC的缺点

% c5 z& I( L* D$ Y, t5 _1. 稳定性较差，可能会在药物到达作用目标前就被清除。

2.口服往往会破坏多肽的生物活性，药物往往需要静脉注射给药。而想要将PDC制成可口服的又会增加新的成本。与生物制品相比，肽的循环半衰期更短，往往只有数天至数周，因此需要更频繁给药。
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3. 与单抗相比，多肽的组织特异性和肿瘤靶向性都稍有逊色。因此PDC想要实现精准靶向的难度要比ADC更大。这也是导致目前市面上PDC药物较为罕见的主要原因。

PDC药物的现状及发展前景

1 H, v' ~! k* J- G8 \虽然PDC药物相较于ADC药物具有穿透性强、毒副作用小、成本低等优点，但由于其靶向性能较弱成为其致命缺陷，纵使你有再多好处，起不到治疗效果也是白搭。因此，目前PDC药物的发展是远不及ADC药物的。
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, E; T9 b$ y/ H; \" l然而即使是处于一条人迹罕至的赛道，PDC药物的发展之路也并不是一帆风顺。今年2月首款PDC药物Pepaxto经FDA加速批准上市,与地塞米松联用于治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。该药的上市为PDC药物的研发提供了很多信心，让人看到了PDC药物广阔的未来。然而上市仅5个月，Pepaxto的相关临床研究就出现了死亡率增高的现象，考虑到用药的安全性FDA向该药的生产公司发出了临床警示并暂停了所有相关的临床研究。虽然死亡率增高的原因还不得而知，但迫于压力Pepaxto的研发公司不得不选择将其下市。
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9 }# \* @0 a5 F. z& c( ~首款上市的PDC药物在不到一年的时间里就受此重挫，这让整个行业的发展都变得不容乐观。但目前仍有十余家企业依然坚守阵地继续着自己PDC药物的研发，并且最快的已进入到3期临床，希望他们的坚持能为我们带来更加可靠有效的PDC药物。
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PDC在研药物不完全统计

4 M8 g# {2 I7 ~& O" n  g作为一种新兴的偶联药物，PDC药物克服了ADC药物的某些局限性，但其自身也存在不小的缺点，尤其是靶向能力与安全问题需要着重解决。也许在这些问题全面解决之后，PDC药物有希望成为肿瘤治疗领域的又一颗明珠，但就目前来看它还是有较长的路要走。