驱动基因阳性，也可能不适合靶向药？

作者：张潇潇

目前，IIA-IIIB期非小细胞肺癌根治性手术后的辅助治疗手段中，应用最广泛的还是以顺铂为基础的双药化疗方案，但辅助化疗带来的生存获益有限（五年生存率提高5%）以及较大的副作用（超过60%患者出现三级毒性反应）。而在晚期NSCLC中卓有成效的EGFR靶向治疗陆续被证明，在早中期NSCLC肿瘤完全切除术后的辅助治疗中同样重要。

从ADAURA（奥希替尼辅助治疗III期研究）、CTONG110（吉非替尼辅助治疗III期研究）VIDENCE（埃克替尼辅助治疗Ⅲ期研究）和EVAN（厄洛替尼辅助治疗Ⅱ期研究）等随机对照临床试验的结果来看，奥希替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI辅助治疗可显著延长EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的DFS（无病生存期）。

然而，并不是所有EGFR敏感突变患者，都能达到良好的临床治疗效果。这些试验后约19%-40%的患者仍然出现复发，靶向辅助治疗效果甚至不如化疗，证明仅靠EGFR突变作为辅助治疗选择的生物标志是不够精确的，需要深入肿瘤基因更微观的层面，寻找判断依据。

MINERVA研究

MINERVA研究，是CTONG1104的衍生篇，旨在确定辅助治疗的关键预测性肿瘤标志物，并评估各种辅助治疗的临床收益，将术后EGFR突变患者进行分层，为辅助治疗提供更精确的指导。

NSCLC与靶向治疗得到复杂的临床结果，主要原因是肿瘤细胞亚群的分子异质性，不断诱导突变，向有利于肿瘤生长的方向进化。基因共突变，外显子共突变都会影响NSCLC患者的预后。早中期NSCLC表达高度的肿瘤异质性和不同的进化谱系，仅单个因子无法预测全部潜在结果，而是要探究多种生物标志物对治疗产生的影响。

为此，Minerva研究应用了不同的计算分析方法，除生存曲线外，亚组治疗效果的相互作用是预测的先决条件。随后使用线性判别分析，选定生物标志物集合中的所有预测值相加，用于综合评分。

试验方法

来自CTONG1104试验的171名患者所有患者均为II–IIIA期（N1-N2），EGFR突变型NSCLC，接受完全手术切除。除27名患者外，所有患者均在2011年9月至2014年4月期间开始服用吉非替尼或静脉注射长春瑞滨加顺铂（VP）。

对患者进行422个癌症相关基因的全面基因组分析，两个治疗组之间最高突变基因的频率具有可比性。EGFR 19del（49% vs.45%），L858R（47% vs. 53%）和拷贝数增加（17% vs. 26%）在吉非替尼组和VP组中分布均匀。共突变TP53（70% vs. 64%）、MCL1（30% vs. 16%）、RB1（25% vs. 15%）、NKX2-1（20% vs. 20%）、CDKN2A（16%对19%）、PIK3CA（14%对17%）、MDM2（14%对9%）和CTNNB1（7%对18%）在两组中出现的频率也相仿。其中76名（44%）患者是TP53的DNA结合蛋白域错义突变（外显子4-8）。晚期NSCLC常见的BRAF突变、ERBB2扩增或MET扩增，在早期患者中并不普遍。

以DFS为标准检测的治疗相关基因的相互作用，来确定用于指导治疗选择的预测标志物。在这项测试中，预测性生物标志物将显示标志物阳性患者与阴性患者不同的治疗效果。

预测标志物

关于预测标志物，要注意与预后标志物区分。

预后标志物：与治疗无关，无论是否接受治疗，该标志物都可以预测患者预后结果。

预测标志物：与治疗有关，这个标志物与某种治疗的收益息息相关。

MINERVA研究评估了每个突变基因的预测能力，并确定了以下五个具有显著治疗相互作用的预测标志物。

1. RB1突变[iHR 4.07, 95% CI 1.56–10.58, P = 0.004]

2. NKX2-1 拷贝数增加 [iHR 0.26 (95% CI 0.10–0.68), P = 0.006]

3. CDK4 拷贝数增加 [iHR 0.14 (95% CI 0.03–0.77), P = 0.024]

4. TP53 4/5错义突变 [iHR 0.33 (95% CI 0.12–0.93), P = 0.035]

5. MYC 拷贝数增加 [(iHR 0.10 (95% CI 0.01–0.98), P = 0.048)]

（文中数据来源：Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II–III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes）

iHR低表明辅助EGFR-TKI预后较好，而iHR高表明辅助化疗有利。

也就是说，如果出现RB1基因突变，靶向治疗将失效更快；出现TP53 第4号第5号突变，则靶向治疗可能强于化疗。

MINERVA评分

根据可以单独预测治疗结果的预测标志物，整合构建出了z评分以及对单个变量加权平均求和得到的MINERVA评分，以解决潜在的分子异质性。MINERVA评分，即是评估各种辅助治疗相对效益的多基因指数。

171位患者的MINERVA评分结果为-7.09至2.88，评分越低代表对EGFR-TKI辅助治疗效果越好。综合评分与治疗显著相关(P = 4.29 × 10^−6)，预测作用比任何单个标志物都要更强。

根据患者治疗收益分组，研究评估了MINERVA评分±1、±0.5和0作为临界值，将患者分为三个亚组：

1. HTP，靶向高度优先组[N=60，35%（得分≤ −0.5）]表达了吉非替尼的显著优势[HR 0.21（95%Cl 0.10–0.44）]，NKX2-1、CDK4和MYC的拷贝数增加以及TP53外显子4/5错义突变富集。

2. TP，靶向优先组[N=87，51%（得分−0.5至0.5）]表明预先分类人群和ITT人群的DFS有所改善[HR 0.61（95%可信区间0.35–1.07）]。该亚组的特点是缺乏大多数预测性生物标志物。

3. CP，化疗优先组[N=24,14%（得分≥ 0.5） [HR 3.06（95%Cl 0.99–9.53）]，尽管属于EGFR阳性肿瘤，但在VP治疗下表现更好，DFS更长。该亚组存在RB1突变。

参与研究的171名预先分类患者的OS在两个治疗组之间没有差异（mOS吉非替尼组76.9个月，VP组67.1个月；HR 0.87（95%Cl 0.57–1.35），P=0.54）。而根据MINERVA评分的分组中，成功地展示了患者收益的不同。

HTP组中，吉非替尼组OS显著延长，吉非替尼组未达到mOS，VP组48.7个月 [HR 0.43（95%Cl 0.21–0.88），P=0.018],五年生存率HTP吉非替尼组67.3%,远高于未分类的吉非替尼组55.7%。

CP组中，辅助VP治疗治疗效果比靶向治疗更好，VP组未达到mOS,而吉非替尼组36.4个月 HR 2.47（95%Cl 0.76–8.02），P=0.12]，五年生存率CP化疗组61.5%，远高于未分类的化疗组55.1%。

总结

可以看出，MINERVA提出的分类方法无论是对化疗优先还是靶向优先的患者，预后的改善都十分显著。

在术后辅助治疗用靶向和化疗哪个更好的问题上，MINERVA评分及RB1、NKX2-1 、TP53 4/5、  MYC、CDK4五种预测性标志物给出了十分精确的回答。