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[基础知识] 治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤新药——新型PARP 抑制剂veliparib

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1810 5 小丸子 发表于 2013-3-11 15:17:51 |

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本帖最后由 小丸子 于 2013-3-11 15:19 编辑
& g; Z9 r, U" k1 i5 f: _$ _& w+ c0 h& G
1 药物概况
' i; @; v* ~6 w0 U9 \通用名:veliparib# ?2 R. m7 b5 `8 |# |$ j5 r, ^& O
别名:ABT-888
, l" L2 [5 r6 I; j: X3 j8 E化学名:2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪) l/ n/ L& Z5 L% y2 N1 j4 M
唑-7-甲酰胺$ Q" I5 _3 L3 y
CAS:912444-00-9
0 T! N# Q, k& C$ Z& P分子式:C13H16N4O
4 V+ U4 }4 Z) B& p! D' t5 V* `9 h相对分子质量:244.29
+ j3 d* @6 n$ v. k原研公司:雅培( L! q1 X) ]. `: |3 I9 M, }
结构见图1
- J& w% w& [4 u  L, R9 V适应症:转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色
8 D0 w; O' ^. T# z素瘤、脑肿瘤5 `0 b5 h  {) ?& k& B9 I. y" b
6 s6 ~. V* R* x9 p: Z/ \0 H0 J
临床前研究表明veliparib 具有良好的口服生物利用度,在动物模型上也表现了抗肿瘤活性。在0期临床试验中评价了单次口服veliparib 10、25、50mg 对肿瘤组织的影响,以及在外周血单核细胞实时计数(可作为PARP 活性的替代指标),在14 名患者体内进行试验,结果没有观察到明显的毒性。
+ O# M3 \% A/ S2 C+ \: I6 g% @3 O在本次试验中,单剂量(25 mg 或50 mg)3~6 h后,6 名患者有4 名的肿瘤活性组织中PAR 水平降低90%以上,这一结果与动物模型相符,外周血单核细胞中的反应也同样,并获得了靶点完全抑制所需要的最适剂量。免除了Ⅰ期临床,直接考察veliparib 与其他细胞毒性药物的联用[16]。" U) {6 q& w4 K- \* A3 P
Ⅰ期临床研究显示,veliparib 与拓扑替康联合用于治疗难治的实体肿瘤和淋巴瘤患者时,表现出很好的最大耐受量、安全性、药动学和药效学。在对24 位患者进行的安全性研究中,静脉注射拓扑替康,每天0.6 mg/m2,同时结合veliparib,口服剂量10 mg,2 次/d,连续给药21 d,检查血浆与尿液,检测肿瘤与外周血单核细胞中的PARP,DNA 损伤标志与γH2AX 的水平。拓扑替康不会改变veliparib的药动学。在肿瘤切片中抑制PARP 的水平达到75%,在外周血液中的单核细胞中抑制PARP 的水平达到50%,对γH2AX 的作用非常显著。相对于单独应用拓扑替康时出现的骨髓抑制来说,联合用药时未发现明显的毒副作用[17]
3 Y! c7 A$ P1 U; h" G  wveliparib 与环磷酰胺联合用药治疗实体瘤和淋巴癌的Ⅰ期临床研究,在对35 位患者进行的安全性研究中,实验结果显现出最大耐受剂量,veliparib为60 mg,环磷酰胺为50 mg。PAR 在外周血单核细胞中降低至少50%,在肿瘤活性组织中降低80%,显现出很低的毒副作用,并且它们联合用药的Ⅱ期临床研究正在进行中[18]。veliparib 与替莫唑胺也进行了Ⅰ期临床研究治疗黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和肝细胞性肝癌等,都显现出很好的疗效。
4 }% s1 ]# Y) M; p2 XⅡ期临床试验研究,veliparib 与替莫唑胺联合用药治疗转移性乳腺癌,在对41 位患者进行的试验中,veliparib 每天用量40 mg,替莫唑胺每天用量150 mg/m2,连续用药28 d。评估35 名患者的基线特征平均PS=0(范围0~2 级);三阴性组(n=15),HER2+(n=5),ER+/HER2-(n=15),中枢神经系统疾病组(n=4)。毒性:最常见的3/4 级毒性反应包括血小板减少为3 级或4 级,嗜中性粒细胞减少为2 级、3 级与4 级,其他毒副作用很不明显。试验表明veliparib 与替莫唑胺联合用药治疗转移性乳腺癌是非常有效的[19]。
5 \6 q4 |) f% g/ G# W  D- [) Z) a6 V0 C9 _
通过对PARP 抑制剂进行的临床试验研究,显示PARP 抑制剂在BRCA 缺陷的卵巢癌治疗中取得了良好的疗效,并且在有效剂量下显现出很少的毒副作用。在其他一些癌症的治疗中,PARP 抑制剂能够增强抗肿瘤化疗药物如替莫唑胺、伊立替康等药物的细胞毒活性,同时对放疗也具有增敏效果。随着对PARP 家族中其他蛋白的深入研究,以及在PARP 抑制剂研究的基础上,该类蛋白有望成为新的潜在药物作用靶点,为抗肿瘤药物研究开辟了一个全新的领域。veliparib 即将进入Ⅲ期临床研究,具有良好的开发前景。

5条精彩回复,最后回复于 2013-4-23 13:31

学习学习  高中三年级 发表于 2013-4-10 13:48:42 | 显示全部楼层 来自: 江苏
学习了,关注此帖。谢谢
seacat  版主 发表于 2013-4-10 17:30:50 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
这个药要联合化疗药物。  c" E, e  }/ _3 K  @2 D1 `, a

. J3 U2 F6 z# e4 j看实验有联合50mg CTX的,这个副作用应该很低了。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
小丸子  初中一年级 发表于 2013-4-12 15:32:36 | 显示全部楼层 来自: 广东
看了国外很多临床实验的设计,乳腺癌的靶向药物都是离不开与化疗药一起使用的,据某些医生讲,乳腺癌靶向药不够力,要加化疗药才行,比如赫赛丁
小丸子  初中一年级 发表于 2013-4-14 07:21:17 | 显示全部楼层 来自: 广东
如果论坛上有朋友用过ABT888的,希望能够跟帖让我们分享一下经验
学习学习  高中三年级 发表于 2013-4-23 13:31:48 | 显示全部楼层 来自: 四川乐山
希望现在出来的每一种药品副作用都能降低,这样可以减少病人的痛苦

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