I+Y双免疫治疗中成功缓解免疫性肺炎一例

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近年来，免疫检查点抑制剂在临床中的应用日渐普及，随之而来的副作用，也逐渐暴露在真实世界患者之中。由于免疫检查点抑制剂在激活免疫系统的同时（T细胞免疫为主），也可能攻击人体正常组织器官导致不同临床表现和严重程度的免疫性AE，其中，免疫性肺炎是ICI相关并发症中一种有致命风险的毒性反应，故应得到重视。

与癌共舞IO治疗MDT讨论组成立于2020年4月20日，讨论组成员包括肿瘤内科、放疗科、风湿科、影像科、病理科、药理、临床护理等。意在更全面、规范化、专业的探讨真实癌症患者IO临床病例。通过针对特殊病例精准化、连续性的随访和解读，将更真实有效的临床经验分享反馈给广大患友，从而达到信息、资源最大优化。

治疗经历

患者基本情况：男性，年龄62岁，肺腺癌+膀胱癌，40年吸烟史

确诊时间： 2018年5月

病理类型及分期：低分化肺腺癌四期脑转（病理报告），无基因突变（基因检测报告），PDL1表达未知

治疗经历：一线K药+培美+铂类方案，期间接受颅脑手术、肺部SBRT，疗效评估PR，后单药K维持治疗十周期。经PETCT复查原发、转移灶均无活性。2019年6月，患者因IO治疗不耐受，暂停免疫治疗。2019年11月新发骨转，接受质子放疗。2019年12月末再次尝试PDL1治疗，3周期后复查，轻度肺炎、CPR缓慢上升，接受3天激素治疗，症状缓解。2020年4月多发闹转，患者接受Y药联合白介素2治疗，随后出现明显胸闷、呼吸困难、黄浓痰、心率不齐、房颤、血氧下降至70，白细胞28+，CPR160+（患者提供数月内全套血检资料）

影像资料：

MDT群内讨论

Vv:近半个月内官方免疫群内4例疑似免疫性肺炎患者，降钙素原正常，白细胞稍高，均伴有CRP明显升高。

免疫临床组张攀攀医生：降钙素原-感染指标比CRP特异性更好（CRP敏感性强，但在判断感染时缺乏特异性）。

影像科耿老师:

1.右肺上叶体积缩小，小叶间隔不规则增厚，癌性淋巴管炎可能

2.双肺支气管血管束增粗，双肺多发沿肺叶分布斑片，边界不清，密度不均，可见小叶内间质增厚右肺下叶为著，考虑炎症

3.纵膈，右肺门淋巴结肿大，考虑转移

4.双侧胸腔积液并肺组织膨胀不全

5.双肺肺气肿，左上肺大泡

6.椎体，胸骨及肋骨溶骨性破坏，考虑转移7脾脏低密度，考虑转移。

免疫临床组张攀攀医生：影像上来看，患者肺大泡较明显，间质性不突出，双肺炎症伴有癌性淋巴管炎，白细胞升高，黄脓痰，结合治疗史，不除外免疫相关性肺炎合并感染。免疫相关性肺炎影像学主要表现为间质性改变，早期病变轻，可能影像学判读容易忽略，所以出血相关症状时候，要仔细对比胸部CT变化，以期早发现免疫相关性肺损伤。

影像科耿老师：这个病人白细胞，CPR都很高，肺内变实为主，间质性改变不太明确，免疫性肺炎在影像学上没有特征性表现，肺内大部分是础病，患者病变的分布沿支气管血束为主，累及50%+肺实质。

Vv:患者基础病：间质肺，肺大泡，肺气肿，同时有放化疗经历，肺基础环境差，很容易诱发免疫性肺炎，同时接受CTLA-4 PDL1胸腔灌注，甚至存在免疫风暴风险。

影像科耿老师：仔细对比后发现，3月9日比3月3日右肺下叶新出现网格及条索，4月20日肺内表现明显进展，肺内多发沿支气管走行斑片，下叶中轴间质及小叶内间质增厚，原上叶放射性肺炎实变增多，纵膈及右肺门软组织影较前增大，支气管受压狭窄，胸腔积液明显增多，结合肺癌病史，肺气肿，肺大泡基础病，放疗，联合免疫治疗后，考虑3月9日出现免疫性肺炎，现加重并合并肺内其他感染可能。

Vv:患者2019年12月30日第一针I药，后按周期连续用药，2020年3月9日新发病变，与免疫性肺炎好发时间段2.2-2.8个月相吻合，同时CRP出现缓解。

免疫临床组张攀攀医生：回顾一下这个患者用药史，我们发现在用药3个月的时候肺部出现了新发病变，免疫相关性肺炎，一般发生在治疗后的2-3个月，这样就符合免疫相关性肺炎的发展规律了，因为患者既往合并肺部基础病变，免疫性肺炎会被基础病变掩盖，所以还是需要仔细对比CT变化，早期发现病变。临床需要谨慎处理，发现异常，先停免疫药。

影像科耿老师：CIP的诊断要把感染类病变彻底排除掉很难。

Vv：是的，CIP的确诊很难，因为缺乏特异性血清标记物，影像学表现为多样性，最终的诊断需要排除其他疾病如：肺部感染、肿瘤进展、COPD急性加重、放射性肺损伤，其他呼吸道症状等。

免疫临床组张攀攀医生：这种病人合并感染也不奇怪，虽然说ICI可以增强T细胞，但是如果效果不佳呢？这种机制太复杂了，发生免疫相关性肺炎的时候排除感染很难，痰培养，目前都是经验性抗生素联合激素。

Vv: ICIs治疗后出现感染性肺炎的诊治在以往的指南中往往不被涉及，人们认为T细胞激活后不会带来感染风险的增加，然而，越来越多的临床实践以及近期的meta分析均提示，接受PD-1/PD-L1的患者不仅有发生各种免疫性肺炎的风险，而且发生感染性肺炎的风险也大于化疗组和安慰剂组。

Vv:根据单臂研究结果，妥珠单抗可阻断炎症瀑布反应和激素联合治疗3-4级SAE的有效率达到80%以上，患者激素敏感性与预后及其相关，激素敏感性也是因3级重度不良反应患者，尝试再挑战的参考依据。

免疫临床组张攀攀医生：临床上，一般单用大剂量激素冲击效果就很好，如果48小时不缓解，或者出现细胞因子风暴，可以考虑联合其他免疫抑制剂，如果妥珠单抗等

结论

因为免疫相关性肺炎来势汹汹，进展很快，所以患者和医生还是要迅速诊断，及时停药，以免错过最佳治疗时机。免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、活动耐量下降，咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），但是约1/3 患者无任何症状，仅有影像学异常。诊断的主要依据是胸部CT，多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，需要和炎症鉴别。

根据患者的症状和CT的情况判断轻中重度，我们处理经验是，一旦发现患者肺上有可疑病变，轻度的患者会延迟用药，观察，检查感染性指标，每2-3天拍胸片检检查，或者经验性抗生素治疗，3-4周拍CT评估。有的患者直接就表现出呼吸急促、咳嗽症状，CT病变范围大于25%，属于2级，这种病人直接就停ICI药物，经验性抗生素治疗联合激素治疗。有的患者发现就已经3级，有的是2级控制不佳进展，发展到3-4级治疗还是比较困难，经验性抗生素治疗，大剂量激素冲击2天，如果没有改善，再联合丙种免疫球蛋白或者其他的免疫抑制剂治疗。免疫相关性肺炎患者大部分对激素有效，但是有15%-30%患者对激素没有反应，导致这部分患者预后比较差。