免疫治疗新发现：阻断YTHDF1蛋白，肿瘤控制率接近100%！

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前几天陈列平团队报道的那个新免疫抑制分子Siglec-15（S15），它的重要性不亚于PD-1/PD-L1通路的发现。因为这个分子有可能让那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的患者获益，补齐PD-1/PD-L1抗体的短板。

今天我们要介绍的，是中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发表的重要研究成果。相关研究在2019年2月份刊登在顶级期刊《自然》上。

研究团队通过开辟平行路径在实验小白鼠身上取得了大幅进展，将小鼠的癌症控制率从40%左右，提高到近100%。

该篇论文首次报道了树突状细胞通过RNA m6A甲基化修饰调控溶酶体蛋白酶的翻译效率，并进而影响肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答的新型机制，为免疫检查点阻断疗法提供新的联合治疗策略、潜在靶点和理论支持。

如果这个效果也能在临床研究中复现，那就意味着，免疫检查点抑制剂可以让更多不响应免疫治疗的癌症患者从治疗中获益。

树突状细胞
树突状细胞（也称DC细胞）是由加拿大学者Steinman于1973年发现的，是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。

2018年12月，麻省总医院的Mikael Pittet博士领导的研究团队，在著名学术期刊《Immunity》上发表研究成果，树突状细胞在PD-1抗体的抗癌机制中发挥着重要作用。

当PD-1抗体结合到T细胞的PD-1受体上后，T细胞并没有立即获得抗癌能力；只有另一种免疫细胞——树突状细胞——发放“授权”之后，杀伤性T细胞才能发挥抗肿瘤的作用。而杀伤性T细胞与树突状细胞之间需要通过干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素12（IL-12）进行信息交流，这之间涉及到一系列信号通路的激活。

左图为以前的认知，右图为新认知

只有当树突状细胞表达IL-12时，免疫治疗才会发挥作用。也就是说，树突状细胞通过表达IL-12赋予了杀伤性T细胞抗肿瘤活性。

免疫检查点抑制剂治疗发展到今天，已经进入成熟的平台期。肿瘤的新抗原对于基于T细胞的免疫治疗是非常重要的，不过，在很多患者体内，新抗原的识别没能激发T细胞持久的免疫活性。

如果能找到影响新抗原激活T细胞活性的分子通路，就有望改善免疫治疗的效果。

树突细胞加工处理新抗原的过程，可能就是问题的关键所在。

YTHDF1
何川作为RNA表观遗传学领域的开拓者，他的团队与韩大力团队、徐萌团队合作，把目光集中在树突细胞上。

研究人员选择从mRNA的转录后调节着手，而参与这个过程的一个重要环节是mRNA最常见的内部修饰——N6-腺苷酸甲基化（m6A），m6A修饰的异常确实参与了肿瘤的发生。

早在2015年，何川团队就发现m6A修饰后的mRNA通过与YTHDF1结合影响基因的翻译效率。或许就是这个YTHDF1蛋白，影响了树突细胞对肿瘤新抗原的加工处理，最终影响了T细胞的激活。

YTHDF1作用机制

为了证实这个猜想，研究人员将黑色素瘤和肠癌细胞分别接种到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。

在两种癌症模型小鼠身上，研究人员都观察到了YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤的大小远小于野生型，而且YTHDF1缺陷型小鼠身上肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞和NK细胞的反应也更猛烈。

单独敲除YTHDF1，对各种癌细胞生长的影响

这就表明YTHDF1确实通过影响肿瘤抗原，影响了T细胞的抗癌活性，没有YTHDF1，T细胞和NK细胞的抗癌能力更强。

在没有YTHDF1的情况下，如果CD8阳性T细胞也没了，抗癌活性也就消失了。而没有NK细胞，不会影响抗癌活性。这表明CD8阳性T细胞是YTHDF1基因敲除小鼠抗肿瘤的必需细胞组分。

在后续的实验中发现，树突细胞的很多溶酶体组织蛋白酶的mRNA都带有m6A修饰。树突细胞中的YTHDF1识别到m6A修饰后，就结合到mRNA上，促进溶酶体组织蛋白酶的合成，导致肿瘤抗原被分解掉，最终的结果就是：杀手T细胞无法识别癌细胞。

使用组织蛋白酶抑制剂处理野生型模式小鼠，可以有效增强树突细胞的肿瘤抗原呈递能力，达到抑制肿瘤生长的效果。

不仅如此，在YTHDF1 缺失的小鼠中，PD-L1检查点阻断的治疗功效得到增强，暗示YTHDF1是抗癌免疫治疗的潜在治疗靶点。

通过将YTHDF1敲除，与针对PD-L1的检查点抑制剂结合，在小鼠模型中得到了几乎完全的肿瘤控制，不是40%的反应，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠对PD-L1抑制剂有反应。

联合PD-L1抗体的治疗效果

为了检验上述发现是否存在于人体，何川的团队与芝加哥大学医学副教授、肠胃科专家Marc Bissonnette一起，用直肠癌患者的活检组织做了进一步的检测。

在以往的研究中，直肠癌患者对免疫疗法的反应率远低于黑色素瘤患者。他们发现，如果患者组织中YTHDF1蛋白水平较高，T细胞的渗透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白较少，T细胞的渗透则大大加强。

总的来说，这个研究从mRNA表观修饰的这角度，给免疫检查点抑制剂疗效的提升，带来了新的机会。由于YTHDF1基因敲除，在小鼠身上耐受较好，甚至没有观察到任何可测量的毒性。研究人员希望在未来的一年内，在人身上检测这个新型疗法。