［文献解读］检测治疗早期的肿瘤浸润淋巴细胞的特征可以有效预测免疫检查点抑制剂...

Analysis of immune signatures in longitudinal tumor samples yields insight into biomarkers of response and mechanisms of resistance to immune checkpoint blockade
CANCER DISCOVERY. 2016 June 14. IF:19.78

摘要
4 v8 w: K, W  o, y; V- y免疫检查点抑制剂是癌症治疗的重大突破，然而该治疗方案在患者中的响应率并不高。前人的研究主要关注于药物治疗前肿瘤组织的基因突变及免疫特征，并发现了与治疗响应相关的预测指标，但这些指标并不能很好的区分有效组与无效组。该研究中，作者分析了治疗不同阶段有效组与无效组间的免疫特征差异，发现在治疗早期对患者的组织切片样品中的免疫特征进行评估可以良好的反映疗效与预后。
亮点
: m1 U1 i' B/ V首次提出对肿瘤患者治疗早期TILs检测可以对免疫检查点抑制剂的疗效进行预测。
' _- }: u( t# [! u研究背景
1.免疫检查点抑制剂在转移性黑色素瘤及其他多种肿瘤类型的治疗中取得了很大的进步。过去的几年里，FDA批准了多个治疗方案，目前还有大量的临床试验正在进行。免疫检查点抑制抗体（如CTLA-抗体、PD-1抗体）治疗的响应率在8%至44%之间，并且很多响应是持久的（> 2年）。
2.然而，不可忽视的是，大部分的患者对这些疗法并不响应，一些患者还出现了严重的毒性作用。鉴于患者对检查点抑制剂响应的复杂性，找到能够准确预测哪些患者能够获益于这种类型疗法的生物标志物变得非常关键。
0 U5 B) P5 K& N8 u3.尽管先前已经报道了许多治疗前（pre-treatment）肿瘤活检相关的基因组和免疫标志物，但对免疫检查点阻断疗法而言，这些生物标志物并不是非常有效，在响应者和非响应者之间有明显的重叠。因此需要找到更好的生物标志物，从而优化这类疗法的使用。
实验设计

" C2 ?$ X+ m8 }5 U0 f  w1.参与该研究的转移性黑色素瘤患者最初接受了CTLA-4阻断治疗（n = 53），病情发展后，又接受了PD-1阻断治疗（n = 46）。
* C% F0 b0 t2 @! C4 f2.研究人员对在治疗期间多个时间点采集的纵向组织样本进行了免疫特征分析。
4 H0 U$ g- i  H$ d1 y结果
治疗早期的免疫特征是评估CTLA-4抑制剂的良好指标


1.在治疗前，无法从所分析的免疫特征中对有效组和无效组进行有效区分；
2.而在治疗早期，相比于无效组，有效组的组织切片中CD8+ T细胞的含量明显增多；
: f* I1 J( H" h7 F- l8 X3.值得关注的是，治疗早期PD-L1的表达量在有效组与无效组中存在差异，但未达到显著水平。
, W  A9 z( `" Z1 X治疗早期的免疫特征可以对PD-1抑制剂的疗效进行有效预测


结果发现：治疗早期的免疫特征在PD-1抑制剂治疗有效组及无效组中的差异同样达到显著水平。、
) ^8 z+ r+ O1 ^5 d) i. g- D  z治疗早期免疫相关基因的表达量变化可以反映PD-1的疗效
2 J/ ], y" L. |
3 o  p! x- R  h) m7 J$ c1.在CTLA-4抑制剂的治疗前后，有效组与无效组间免疫相关基因的表达量差异无显著差异；
; z! P4 Q; f( ]; d2.在PD-1抑制剂的治疗前，有效组与无效组间免疫相关基因的表达量亦无显著差异；
3.但在使用PD-1抑制剂的治疗早期，有效组中免疫相关基因的表达量明显高于无效组。
CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂具有不同的基因表达模式

) ?+ S5 E, f  I! ^+ H7 K6 g/ o比较有效组中两抑制剂使用前后基因表达量的变化情况，发现仅有少量基因的表达模式在anti-CTLA-4与anti-PD-1相同，而大部分免疫相关基因的表达量在两抑制剂中呈现不同的变化模式。
结论
1.无论是anti-CTLA-4还是anti-PD-1，在治疗早期分析患者的免疫特征可以对药物的疗效进行良好评估，对预后有一定的预测意义；
6 G' P* O8 E5 q# U3 O5 X2.anti-PD-1在治疗早期，有效组与无效组的免疫特征差异更明显。
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