小基因撬动大未来：NTRK抑制剂如何改写癌症治疗格局？

作者：雨过天晴

在精准医疗时代，NTRK融合基因作为泛癌种治疗的“钻石靶点”，因其独特的临床价值备受瞩目。从婴幼儿实体瘤到成人罕见癌种，携带NTRK融合的患者正通过靶向药物实现生存期的跨越式提升，见证着“小基因”撬动“大未来”的医学奇迹。然而，检测技术门槛高、基层认知不足、耐药机制复杂等问题，依然制约着患者的治疗可及性，仍需医学界与社会各界的共同破局。

5月17日，在“NTRK融合基因：小基因大未来”活动现场，北京大学国际医院汤传昊教授与首都医科大学三博脑科医院张俊平教授两位权威专家，从基础机制到临床实践，系统解读了NTRK融合基因的科学内涵与脑部靶向治疗的前沿进展，现场还有患者代表分享了真实诊疗故事，以生命历程诠释“精准医疗”温度。在最后的答疑环节，两位专家还针对药物选择、居家管理等焦点话题进行现场解答，为患者及家属驱散认知迷雾。

汤传昊教授：泛癌种钻石靶点NTRK知多少？

汤传昊教授科普分享NTRK靶点相关知识

NTRK（神经营养受体酪氨酸激酶）基因家族由NTRK1、NTRK2、NTRK3三个成员组成，分别编码TRKA、TRKB、TRKC三种受体蛋白，在神经系统发育、神经元存活及突触可塑性中扮演关键角色。这些基因定位于不同染色体区域，通过结合神经营养因子激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与凋亡。

当NTRK基因与非同源基因发生融合时，会产生异常激活的TRK融合蛋白。这种融合事件打破了正常信号调控网络，通过持续激活 RAS-MAPK、PI3K-AKT 等通路，驱动肿瘤细胞异常增殖、侵袭和转移。例如，婴儿纤维肉瘤中常见的NTRK3-ETV6融合、分泌型乳腺癌中的NTRK1-ETV6融合，均通过形成结构性激活的激酶结构域，成为肿瘤发生的核心驱动因素。

NTRK融合作为“钻石靶点”的临床价值

NTRK融合的独特性在于其泛癌种分布特性。尽管在实体瘤中整体阳性率仅0.3%，但在部分罕见癌种阳性率高达90%-100%，且覆盖超过25类肿瘤类型：

罕见癌种：婴儿纤维肉瘤（90.9-100%）、唾液腺分泌癌（42.9-100%）、分泌型乳腺癌（66.7-100%）等罕见肿瘤中，NTRK融合是主要致癌机制；

常见癌种：肺癌（0-2.6%）、结直肠癌（0.1-2.0%）、胰腺癌（0.1-0.6%）等高发肿瘤中，虽阳性率低，但因患者基数庞大（如 2022年中国肺癌新发病例106.1 万例），携带NTRK融合的患者绝对数量不容忽视（肺癌中约＞2.7 万例）。

其“钻石靶点”的核心价值体现在：

跨癌种治疗潜力：无论肿瘤原发部位，只要存在NTRK融合，患者均可从TRK抑制剂治疗中获益，开启“一药多治”的泛癌种精准治疗模式；

显著临床疗效：靶向药物起效迅速（中位至缓解时间1.8个月）、疗效持久（中位缓解持续时间16-59个月），且安全性优于传统化疗；

医学突破意义：首次实现“基于分子特征而非解剖学部位”的治疗决策，推动肿瘤诊疗进入精准医学新时代。

NTRK融合的检测策略与指南推荐

检测NTRK基因融合的方法包括荧光原位杂交法（FISH）、反转录聚合酶链反应（RT-PCR）、二代测序（NGS）和免疫组织化学（IHC），几种方法各有优缺点，临床上需要鉴别使用。

荧光原位杂交（FISH）：作为基因重排检测的金标准，具有成本低、周期短（2-3 天）的优势，适用于唾液腺癌、分泌型乳腺癌等罕见肿瘤的初筛；

逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：通过检测融合转录本实现精准识别，可作为FISH的补充手段，尤其适用于RNA水平的融合检测；

二代测序（NGS）：覆盖多基因变异检测，推荐用于常见肿瘤（如肺癌、结直肠癌）的广谱筛查，需注意不同平台对融合检测的敏感性差异；

免疫组织化学（IHC）：以TRK蛋白表达为筛查指标，适合大规模初筛，但需结合分子检测验证结果。

以下几类人群需要重点进行NTRK基因检测：

确诊实体瘤的患者(不同肿瘤类型)，排除最常见的致癌基因突变之后，当所有实体瘤不存在其他驱动癌基因突变时，都建议进行NTRK基因融合检测；

疗效不佳或不耐受患者，传统治疗效果欠佳或毒性太强患者不可耐受的情况下建议进行NTRK基因融合检测；系统治疗失败的患者，全身系统治疗方法失败或者效果不好时也建议进行NTRK基因融合检测；治疗后进展的患者，对治疗后进展的患者的最初肿瘤样本，进行NTRK基因融合检测者；适合系统治疗的患者，对适合系统治疗的患者建议进行NTRK基因融合检测。

《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识（2022）》明确要求，所有成人及儿童实体瘤患者均应纳入NTRK检测。CSCO系列指南（肺癌、结直肠癌、胰腺癌等）亦将NTRK检测列为常规分子诊断项目，强调其在治疗决策中的必要性。

TRK抑制剂的临床实践与疗效数据

NTRK基因融合具有广谱性，不论患者何种癌症，只要具备NTRK基因融合阳性，均可使用TRK抑制剂进行治疗。拉罗替尼作为全球首创的强效TRK抑制剂，同时也是中国唯一上市的双剂型TRK抑制剂，还专为满足儿童和有吞咽困难的成人患者给药需求而设计，依从性更高。

多项研究显示，拉罗替尼治疗NTRK基因融合实体瘤患者具有显著的生存获益：

在NTRK基因融合成人实体瘤患者中，与标准治疗相比，拉罗替尼治疗显示出更优的生存获益，显著降低死亡风险。拉罗替尼组的中位OS为63.4个月，治疗持续时间为36.8个月，无进展生存期为30.8个月，均显著优于真实世界中非TRK抑制剂治疗组的37.2个月、5.9个月和3.4个月。

拉罗替尼一线治疗TRK融合泛癌种患者，76%患者生存期突破5年，ORR为77%，中位DoR为59个月，60个月OS率为76%，中位至缓解时间为1.8个月，中位PFS为61个月。

拉罗替尼治疗TRK融合阳性肺癌，疗效和安全性良好。研究纳入30例TRK融合肺癌患者，其中12例基线时伴CNS转移，至缓解中位时间为1.8个月，所有患者ORR为66%，已知CNS转移患者ORR为67%，中位DoR为34个月，中位PFS为22个月，中位OS为39个月，治疗相关不良事件主要为1-2级。

综上所述，TRK抑制剂具有特异性高、针对性强、起效迅速、疗效持久、不良事件较轻的优势，可快速、强效、安全治疗 TRK 融合实体瘤。国内外指南均推荐TRK抑制剂用于治疗 NTRK基因融合阳性实体瘤，美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、中国CSCO指南和中国专家共识均对此进行推荐。

患者全程管理与预后支持

拉罗替尼的推荐剂量为成人100mg每日两次，儿童按体表面积计算，100mg/m²，每日两次（口服溶液浓度按20mg/ml计），最大剂量为100 mg/次，每日两次。

用药期间需注意：

胶囊应用水吞服，忘记服用时需尽快补服(除非距下次服用不足6小时或出现呕吐)；避免食用柚子、橙子等柑橘类水果；做好避孕措施；避免驾驶或危险活动。

恶性肿瘤患者在治疗与康复全过程中，应遵循以下原则：加强营养管理，保持健康生活方式；根据治疗阶段进行适当运动锻炼；参与患者互助组织，保持积极心态。

在治疗结束后还需定期进行影像学检查（如 CT/MRI）和肿瘤标志物监测，以早期发现复发或耐药突变。

张俊平教授：脑部肿瘤靶向治疗知多少

张俊平教授科普脑部肿瘤相关治疗知识

提到NTRK靶点，脑部肿瘤的治疗更是一个绕不开的话题。

张俊平教授介绍，脑肿瘤相较于肺癌、乳腺癌等高发瘤种，其发病率相对较低，属于临床上的"小瘤种"。然而在儿童群体中，脑肿瘤具有独特的流行病学特征和治疗挑战。作为儿童实体瘤中发病率最高的类型，其常见病理类型包括胶质瘤（占儿童颅内肿瘤的40%-50%，其中又分为低级别和高级别）、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及其他神经系统胚胎性肿瘤。值得注意的是，在3岁以下婴幼儿中，婴儿型大脑半球胶质瘤这一特殊亚型以男性多见，且具有特定的分子特征。

在靶向治疗领域，NTRK融合是一个值得关注的重要靶点。虽然该突变在常见肿瘤如肺癌中的发生率不足3%，但在儿童脑肿瘤中显示出更高的检出率：高级别胶质瘤达5.3%，低级别胶质瘤为2.5%。相比之下，成人脑肿瘤中NTRK融合的发生率仅为1%。

针对这一靶点的拉罗替尼在儿童胶质瘤治疗中展现出显著疗效，总体有效率达38%，其中低级别胶质瘤可达43%。特别值得注意的是，所有出现完全缓解（CR，9%）和部分缓解（PR，20%）的病例均发生在儿童患者群体。不过，与体部肿瘤70%以上的有效率相比，颅内胶质瘤的疗效相对有限，其无进展生存期（PFS）约为18个月，这可能与胶质瘤特有的侵袭性和肿瘤异质性有关。拉罗替尼的口服剂型（尤其是溶液剂型）为婴幼儿及存在吞咽困难的患者提供了重要的治疗选择。

除NTRK外，BRAF通路在儿童胶质瘤中也具有重要治疗价值。BRAF融合/突变在儿童胶质瘤中发生率较高，采用MEK抑制剂联合BRAF抑制剂的治疗方案对低级别胶质瘤的有效率可达80%。目前第二代BRAF通路抑制剂已在国外获批，国内相关临床试验正在积极推进。此外，mTOR抑制剂对结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）具有显著疗效。对于成人胶质瘤常见的IDH突变，目前通过海南博鳌和北京自贸区等特殊渠道已实现靶向药物的可及性。

最后，张俊平教授总结道，尽管胶质瘤治疗仍面临诸多挑战，但近年来靶向治疗的快速发展为患者带来了新的希望。儿童患者可从NTRK抑制剂、BRAF/MET通路靶向药中显著获益，成人患者则可通过特殊渠道获得IDH突变抑制剂等创新治疗。随着多靶点药物研发和个体化治疗策略的不断完善，胶质瘤的治疗前景将更加广阔。这一领域的持续进步不仅为临床医生提供了更多治疗选择，也为患者及其家属带来了更大的信心和希望。

抗癌不孤单：治疗历程与医保报销经验分享

靶向治疗为脑部肿瘤患者打开了新窗口，但如何让科学成果真正惠及每个家庭？还需要医学与人文的双重努力。在活动现场，还有两位患者家属分享了自己的抗癌心得和实用的抗癌经验。

找对正确治疗方向 帮助每个家庭少走弯路

2024年5月，偶然发现孩子腿部存在一个肿块。在当地医院CT检查后，医生怀疑恶性肿瘤，建议立即手术。但我们选择前往上海儿童医学中心进一步检查，最终确诊为NTRK基因融合的梭形细胞肿瘤，肿瘤已接近8cm。

医生建议化疗联合靶向治疗。经过咨询医疗行业的亲友，了解到针对NTRK融合的靶向药主要有恩曲替尼和拉罗替尼。最终选择拉罗替尼进行治疗，主要原因：有针对幼儿的口服液剂型；数据显示，安全性更高。

治疗初期，医生坚持先进行化疗。但孩子出现严重副作用，每次化疗后都需要连续输液抗生素。在与其他病友交流后，决定暂停化疗，仅采用靶向治疗。虽然医生反对，但靶向治疗效果显著：3个月后肿瘤缩小至不足4公分；19个月后仅剩不到1公分，最终顺利手术。不过在用药4个月时出现肝肾功能损伤，因此暂停用药。

针对治疗历程，个人总结几点经验分享给大家：

1、儿童肿瘤治疗要多方咨询，综合评估；

2、靶向治疗副作用相对较小，但需密切监测；

3、虽然靶向药费用高，但通过门特等医保政策可报销大部分费用。

希望各位家长要相信医生，结合孩子实际情况做出最适合的选择。

医保报销带来抗癌新希望

回想起最初的就医过程，充满曲折。孩子刚出生时就在当地医院治疗，却未能查出病因。医生建议等孩子大些再予以治疗，使得错过了最佳治疗时机。之后带着孩子辗转北京、上海多家医院，每一次奔波都充满艰辛，但也让我更加坚定为孩子寻找希望的决心。

在上海儿童医院，终于确诊为NTRK重排梭形细胞肿瘤。虽然这个消息让我心如刀绞，但医生告知有一种专门针对NTRK融合基因的靶向药拉罗替尼，还有专为儿童设计的剂型，这让我看到了希望的曙光。

关于医保报销，我想分享一些个人经验。2023年刚开始用药时，拉罗替尼还未进医保，每盒要22500元，对我们家庭而言是沉重的负担。今年进入医保后，药价大幅下降，从每月3万多的药费降至报销后6000多元，大大减轻了经济压力。

具体报销流程：在当地医保局领取特药申请表，然后到市三甲医院找医生开具证明并盖章。需要准备的材料包括：特药申请表、诊断证明、住院记录、药物处方和发票等。虽然流程有些繁琐，但最终还是顺利办理成功。

现在孩子的治疗已步入正轨。虽然用药过程中出现一些副作用，但我们通过辅酶Q10和护肝药进行调理。随着对疾病的了解加深，从买药到复查再到医保报销都越来越得心应手。

最后，我想对所有正在经历困境的病友说：请不要放弃希望。医疗技术在进步，医保政策在完善，要保持信心。愿所有的孩子都能健康成长，愿每个家庭都能迎来希望的曙光。

互动答疑：共话NTRK居家管理

对于患者而言，在治疗之外，居家管理也是抗癌的重要一环。随后，在“共话NTRK居家管理”环节，汤传昊教授与张俊平教授再次登台，就患者在居家管理过程中遇到的一些用药问题和困惑进行现场互动解答。

汤传昊教授、张俊平教授与现场及线上观众互动答疑

问

在服用NTRK抑制剂时，如果偶尔忘记吃药（漏服），是否会影响治疗效果？如何判断是否需要补服药物？

答

不仅是拉罗替尼，所有靶向治疗药物通常会存在类似情况。一般而言，漏服后需尽快补服，以维持稳定的血药浓度。通常以6小时作为判断节点：

若漏服时间≤6小时：建议尽快补服，以确保药物浓度维持在有效治疗范围内。

若漏服时间＞6小时：无需补服，直接按原定时间服用下一剂即可，避免短时间内重复用药导致血药浓度过高。

此外，若服药后出现呕吐，需根据具体情况判断是否补服：

若呕吐物中可见完整药物颗粒：提示药物尚未吸收，可补服一剂。

若未见药物颗粒：说明药物已部分或全部吸收，无需补服，以免增加血药浓度过高的风险及相关不良反应。

从药代动力学角度分析，长期规律服药（如1个月以上）的患者，体内血药浓度已趋于稳定，且药物代谢存在半衰期特性。因此，偶尔漏服一次通常不会显著影响整体疗效，无需过度焦虑。建议患者建立规律的用药习惯（如设置服药提醒），尽量避免漏服；若发生漏服，按上述原则处理即可，无需将偶尔漏服视为心理负担。

问

存在吞咽困难或呕吐严重的患者，能否将NTRK抑制剂碾碎或溶解服用？是否会影响药物疗效？

答

患者绝对禁止将NTRK抑制剂碾碎或拆解胶囊服用。无论是片剂还是胶囊，都有特定的结构设计，碾碎片剂会破坏药物的缓释或控释辅料，导致药物释放机制改变，使血药浓度骤升，增加毒性风险。胶囊药物若掰开，一方面可能因内容物为肠溶型颗粒，在胃内酸性环境提前分解，无法在肠道碱性环境转化为活性成分；另一方面，部分胶囊内的成分直接接触口腔、食道黏膜，会造成灼伤、溃疡等损伤。

对于吞咽困难或呕吐严重的患者，拉罗替尼可直接选择口服溶液剂型，其疗效与胶囊相同且费用相当。若需通过鼻胃管给药，可将完整胶囊放入温水中软化后，用去掉针头的注射器抽取，缓慢注入鼻胃管，操作时要注意保持胶囊完整，不可碾碎或溶解药物。以替莫唑胺为例，虽可通过鼻胃管给药，但同样需维持剂型完整。患者务必避免擅自处理药物剂型，若有特殊情况，应及时与主治医生沟通，制定安全有效的给药方案。

问

NTRK融合脑胶质瘤儿童患者，在治疗时除了应用NTRK靶向药，是否还需要结合放疗、化疗手段？

答

是否需在NTRK靶向药基础上结合放疗、化疗，需综合年龄、肿瘤分级（低级别/高级别）及手术切除情况制定方案。

对于3岁以下婴幼儿，若为低级别胶质瘤且肿瘤已全切，术后可暂不进行放化疗，定期随访即可，若未全切则需以靶向治疗控制进展，放疗需谨慎；若为高级别胶质瘤，无论是否全切均需早期联合化疗，放疗通常推迟至3岁后。

对于3岁及以上儿童，低级别胶质瘤若已全切可仅靶向治疗并复查，未全切或有进展风险者可评估是否辅以局部放疗；高级别胶质瘤则需在手术切除后先进行局部放疗（如质子治疗以减少损伤），放疗结束后序贯化疗，同时全程应用NTRK靶向药。

需注意，3岁以下患儿应尽量避免放疗，确需实施时需多学科评估并选择低剂量或质子放疗技术，且治疗全程需通过影像学和分子检测动态监测，若出现耐药或进展需及时调整方案。

问

患者为一名两岁的高级别胶质瘤，如果服用一代药耐药后，更换新一代药物是否有效？如果服用拉罗替尼出现耐药，是否可以采用恩曲替尼进行代替？

答

对于两岁的高级别胶质瘤患儿，若服用拉罗替尼出现耐药，更换新一代药物需谨慎评估。恩曲替尼在低龄儿童中应用存在诸多限制：国内尚无适合婴幼儿的小规格剂型（仅有200毫克/粒，而患儿可能仅需100毫克或更低剂量，且美国的小规格剂型未在国内引进），同时其在儿童中存在20%的骨折发生率风险，可能对两岁幼童的骨骼发育产生不良影响。此外，由于拉罗替尼与恩曲替尼作用靶点相似，临床证据显示两者单药替换的有效性有限，尤其当肿瘤出现快速进展时，可能提示对同类药物普遍耐药，此时需考虑跨机制换药。

替代治疗方面，婴幼儿高级别胶质瘤对传统化疗敏感性较高且年龄越小耐受性通常越好，可优先选择针对儿童脑肿瘤的标准化疗方案，临床数据显示其对控制肿瘤进展效果显著。若肿瘤为局限性进展，可在评估对幼儿脑发育影响的基础上，考虑联合手术切除或局部放疗。若条件允许，可通过基因检测明确耐药机制，尝试参加针对耐药突变的新一代靶向药物临床试验，但需关注药物剂型和儿童剂量爬坡数据的可及性。

需注意的是，避免盲目替换同类药物，因作用机制相似若无明确证据表明新药对特定耐药突变有效，单纯换药可能无法获益甚至延误治疗。治疗过程中需通过影像学和液体活检动态评估肿瘤负荷及分子特征，若为缓慢进展可尝试原药联合化疗，若为快速进展则需果断切换治疗策略。建议家长与儿童神经肿瘤专科团队密切沟通，结合患儿具体病情、耐药模式及药物可及性制定个体化方案，优先选择经临床验证的化疗方案，同时关注国际前沿药物的儿童适应症进展。

在活动进入尾声之际，主持人希希爸总结道，非常感谢两位专家的真诚分享，也感谢台下观众们的积极参与及在线上每一位观众的聆听。最后，希望能以一份小小的证书，向两位专家致以诚挚的感谢——感谢他们为患者谋福音的仁心，也感谢为公众健康科普的奉献。

主持人向两位专家赠予感谢证书

通过此次活动，现场所有参与者不仅收获了专业的科普知识和科学的治疗建议，更感受到了来自医患间的温度。正如活动主题一样，愿“小基因”能够真正点亮“大未来”，照亮患者前行之路。

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。