遇到 EGFR 少见突变，不知道咋治疗？

遇到 EGFR 少见突变，不知道咋治疗？我们帮你总结了一份秘笈！

原创 邵宜 丁香园肿瘤时间 2023-05-05 20:21 发表于浙江


随着二代测序（NGS）技术的普及，越来越多非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR 少见突变被发现。

那么，你是否有过以下疑惑：

这些少见突变是怎么回事？
对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性如何？

今天，我们结合 JTO Clinical and Research Reports 上的一个病例来解决一下这些疑惑。

病例简介
患者男，84 岁，曾因早期左上叶肺腺癌接受立体定向放疗。2 年后复查示双侧肺结节，CT 指导活检提示肺腺癌复发，脑 MRI 显示多发强化脑部病灶，ECOG 2 分。


患者穿刺组织不足，未能行基因检测，细胞游离 DNA（cfDNA）分析未发现驱动基因异常，再次 CT 指导穿刺依旧没有足量组织行基因检测，后行手术活检，NGS 检测证实存在 EGFR L747P 突变。

曾有个案报道和临床前研究表明 L747P 突变对三代 TKI 奥希替尼耐药，基因检测报告建议行二代 TKI 阿法替尼或达可替尼治疗，但由于患者高龄，畏惧二代药物毒性，且疾病负荷较低，尚无肿瘤相关症状，经过风险获益讨论后开始奥希替尼 80 mg Qd 治疗。

治疗后，患者胸部及脑部病灶缩小，评效部分缓解（PR），获益至少持续 6 个月。



病例分析

罕见突变的治疗常缺乏随机对照研究或大型队列研究数据，需要依赖于病例系列、个案报道、临床前研究等非常有限的数据，乃至进行经验治疗。这个病例有一些临床中可以借鉴的部分。

基因检测组织不足时是否可以用血检代替？

当组织不足时，cfDNA 检测是可行的替代方法。cfDNA 检测的优势在于取样简单，且更能够代表肿瘤异质性，血检时应使用可以检测 EGFR 18~21 所有外显子突变的技术。

但是由于 cfDNA 检测敏感性有限，可能出现假阴性结果，因此未检测到任何基因异常时，结果应谨慎解释。约 25% 的非小细胞肺癌（NSCLC）并不脱落 cfDNA，血液中肿瘤 DNA 低于检测阈值，因此检测阴性时还是需要行组织检测。

该病例由于病灶小，解剖位置不佳，两次穿刺活检组织量均不足以行基因检测。cfDNA 未检测出基因异常，因此再次行手术活检，3 次组织活检终于检测出 EGFR L747P 突变。

EGFR 少见突变治疗

EGFR 活化突变通常指 EGFR 18~21 外显子突变，最常见类型是 19 外显子缺失（Del19，占 EGFR 突变的 40%~45%）和 21 外显子 L858R 突变（约 40%~45%），而 18 和 20 外显子突变率约为 5%。不同突变对 EGFR 蛋白三级结构影响不同，因而对 TKI 敏感性不同。

临床上常将 18 外显子 G719X 点突变（发生率约 3%），20 外显子 S768I 突变（约 2%）和 21 外显子 L861Q 突变（约 2%）称为主要少见突变，这 3 种少见突变较为常见，对二代或三代 TKI 敏感。

一项对 LUX-Lung 3，LUX-Lung 6 和 LUX-Lung 2 研究的联合分析显示，G729X（18 例），L861Q（16 例）和 S768I（8 例）突变患者接受阿法替尼治疗的客观反应率（ORR）分别是 78%，56% 和 100%，中位无进展生存期（PFS）分别是 13.8 个月，8.2 个月和 14.7 个月。因此，美国和欧洲批准阿法替尼用于这些少见突变的治疗。



2 期 KCSG-LU15-09 研究纳入少见 EGFR 突变患者，结果显示 G719X（19 例），L861Q（9 例），S768I（8 例）突变患者接受奥希替尼治疗的 ORR 分别是 53%，78% 和 38%，中位 PFS 分别是 8.2 个月，15.2 个月，12.3 个月，疗效良好。

而一代 TKI 治疗少见突变的 ORR 仅为 20% 左右。

病例中的 EGFR L747P 是位于 EGFR 19 外显子的错义突变，在 EGFR 突变中发生率不足 1%。已发表文献中，部分报道突变和一代及三代 TKI 原发耐药相关，而对二代 TKI 较为敏感，但是也有报道认为 L747P 对奥希替尼具有一定敏感性。

现将 EGFR 常见及少见突变的可选 TKI 总结于下表。需要注意的是，这只代表目前的证据，如果临床上遇到少见突变，最好再次检索一下有无更新数据支持治疗选择。

临床考虑

由于 EGFR L747P 突变对奥希替尼敏感性报道不一，而对阿法替尼较为敏感，此例患者使用阿法替尼可能是更为稳妥的选择，但是患者高龄，ECOG 2 分，二代 TKI 粘膜皮肤和腹泻不良反应发生率更高，因此需要考虑患者耐受性。

患者肿瘤负荷较低，暂无肿瘤相关症状，倘若疾病进展，不太可能在短时间内出现临床恶化，患者同时存在脑转移，奥希替尼对血脑屏障穿透力更高，综合这些因素，作者选择了使用三代 TKI 治疗，患者获得了良好且持续的治疗效果。

因此，面对具体的患者，重要的不仅仅是研究数据，要同时结合患者和肿瘤特征来进行治疗决策。




参考文献：

[1] Gerber DE, et al. Systemic and intracranial efficacy of osimertinib in EGFR L747P mutant non-small cell lung cancer: case report. JTO Clinical and Research Reports. 2022.

[2] Passara A, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Oncol. 2022.