脑膜转移主要治疗方式对比-参考地狱老师经验及中日友好医院危重病佟冰杨萌医生论文

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本帖最后由峻极峰于 2023-3-27 12:48 编辑

脑膜转移是晚期非小细胞肺癌灾难性并发症，发生率约 3%~5%，常见于肺腺癌，可引起颅高压和脑神经压迫症状。由于其诊断困难，治疗效果不好，是目前肺癌晚期患者的痛点和难点。如果不干预，生存期只有4~6周。NCCN指南，对于脑膜转移评分大于60分的患者，首选包括靶向药在内的系统治疗，其次为鞘内系统性治疗。对于肿瘤体积大和有神经系统症状，可行SRS或者RT（受累区或者全脑）。目前有效治疗方式为三代靶向药（奥希替尼，伏美替尼，阿美替尼），二代靶向药（达克替尼和3759）或者靶向药增大剂量。或者靶向药联合硝内化疗。或者同步放化疗。可延长患者的生存时间和生存质量。
一、何为脑膜
脑膜为中枢神经系统提供保护和支持，分为硬脑膜和软脑膜。
硬脑膜是一层坚韧的保护性外膜，有内层及外层之分，外层是颅骨内面的骨膜，仅疏松地附于颅盖，称为骨膜层。硬脑膜内层较外层厚而坚韧，与硬脊膜在枕骨大孔处相连，称为脑膜层，与蛛网膜相连。内外层之间一般紧贴在一起，但在某些地方分成两层，形成静脉窦，引导静脉回流。蛛网膜颗粒从蛛网膜下隙突入静脉窦，形成单向阀门结构，允许脑脊液经此进入静脉并回流至心脏。
通俗的讲，脑膜类似于鸡蛋皮和鸡蛋清中间的一层薄膜。
二、何为脑膜转移瘤
脑膜转移瘤是指任何部位的原发肿瘤，转移至脑膜并形成病灶。脑膜是被覆在脑组织表面的一层膜性结构，由外向内分别为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。相对于脑转移而言，脑膜转移发生率低，常见于白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等。脑膜部位血供丰富，是转移的好发部位。头痛是最常见的症状，部分患者可有脑膜刺激征，如颈项强直（颈部僵硬）等。脑膜转移瘤可以引起顽固性头痛等神经系统症状，严重影响患者的生活质量。同时还意味着患者已经处于疾病晚期。总体预后不良。如果不进行干预，生存期只有4~6周。
三、如何确诊脑膜转移
判断标准：①MRI和CT等影像学检查提示为硬脑膜转移瘤；②有原发癌的组织病理学依据；③腰椎穿刺细胞学检查示脑脊液中无肿瘤细胞；④切除的硬脑膜转移瘤与原发癌的组织病理学相符；⑤不合并脑转移或软脑膜转。
首先，磁共振成像有助于发现和确诊本病，特别是已经确诊恶性肿瘤的患者。脑脊液检查有助于确诊。其次，如出现脑膜刺激征，可有颈项强直，查体可发现一些特异性的神经系统检查体征，有助于诊断。然后，影像学检查1.在磁共振成像增强扫描上，脑膜转移常常表现为脑膜的异常强化和增厚。2.但这种影像学表现并不特异，常需结合其他检查，综合判断。最后，脑脊液检查1.对于怀疑本病者，应在评估颅内压的基础上，酌情考虑脑脊液检查。2.本病患者常常伴有脑脊液压力的增高。3.脑脊液生化检查可提示蛋白水平增高、糖和氯化物水平降低。4.脑脊液离心涂片发现肿瘤细胞有助于明确诊断。
四、脑膜转移后还可以进行外科手术吗
脑外科手术适用于靶向药打一轮或者几轮后残留的一个位置好的顽固的肿瘤，此时行外科肿瘤切除术或者伽马刀定点放疗手术，通常有不错的疗效。但是对于脑膜转移无法进行外科手术。
五、三代EGFR靶向药奥希替尼在脑膜转转移中的疗效
第三代 EGFR-TKI的血脑屏障穿透能力显著增强，并可高效抑制 T790M 耐药突变。奥希替尼是目前 EGFR 突变阳性 NSCLC 伴 LM 患者的首选三代 TKI。研究表明，无论是否存在 T790M 突变，奥希替尼对 LM 患者均有良好颅内疗效。治疗LM的奥希替尼最佳剂量尚未明确。Bloom研究中，奥希替尼加倍剂量（160mg）治疗 41 例肺腺癌脑膜转移伴 EGFR 突变（19del 或 21L858R）的患者，ORR 达62%，中位PFS 和 OS 分别为8.6个月和11.0 个月。AURALM研究回顾性分析了AURA、AURAex、AURA2、AURA17和 AURA3研究中奥希替尼治疗EGFR T790M 阳性LM患者的数据（n=22）。结果显示 ORR为 55%，中位PFS和 OS分别为 11.1 个月和 18.8 个月。这表明奥希替尼标准剂量（80mg）治疗LM的疗效不劣于加倍剂量。另一项Ⅱ期临床研究中，40例T790M 阳性 NSCLC 患者在三代TKI治疗失败并出现 LM 后继续使用奥希替尼加倍剂量（160mg），其颅内 DCR 可达 92.5%，中位 PFS 和 OS 分别为 8.0 个月和13.3 个月。这提示对于第三代 TKI 耐药的 LM 患者，可考虑使用奥希替尼加倍剂量（160mg）策略。奥希替尼联合贝伐珠单抗也是临床实践中常见用药组合。一项Ⅱ期临床研究显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗 14例具有 EG⁃FR 敏感突变的 NSCLC 脑膜转移患者的中位 PFS 和 OS 分别达 9.3 月和 12.6 月。这种联合用药策略是否疗效更佳，仍需更大样本量的临床试验加以探究。
六、达克替尼在脑膜转移中的疗效
一项达克替尼真实世界研究中，纳入 32 例脑转移伴 EGFR 突变 NSCLC 患者，达克替尼表现出强大的颅内疗效，颅内客观缓解率和疾病控制率高达 87.5% 和 100%。2020 年世界肺癌大会上，Chen等首次报道1例肺腺癌伴EGFR L858R+L718Q突变的患者，在奥希替尼耐药并出现脑膜转移后接受达克替尼治疗，颅内症状快速得到控制，且 PFS达 5个月以上。表明达克替尼是LM的潜在治疗选择，期待后续大样本量临床研究验证。
七、AZD3759在脑膜转移中的疗效
Zorifertinib（AZD3759）是专门为颅内转移灶设计研发的 EGFR-TKI 新药，血脑屏障穿透率更高、颅内药物浓度更高。
AZD9291，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。小分子口服靶向药能一定比例透过血脑屏障，可取得良好疗效。
2017 年美国临床肿瘤学会会议上报道了 Zorifertinib的Ⅰ期临床研究初步结果，在剂量扩增阶段共纳入 38 例脑/脑膜转移 NSCLC 患者，总体颅内 ORR 达 63%；Zorifertinib300mg 组治疗复发性 LM 患者 ORR 达 40%（4/10），DCR 达80%（8/10），其中 1 例 LM 患者达到完全缓解（CR）。目前该药的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EVEREST 研究）仍在进行，期待未来能获得更多数据。
八、三代靶向药伏美替尼在脑膜转移中的疗效
伏美替尼是国产第三代 EGFR-TKI。伏美替尼及其代谢产物AST5902均具有较高的血脑屏障穿透率，可产生持续颅内缓解。一项多中心、单臂的Ⅱb 期临床研究探索了伏美替尼二线治疗 T790M 阳性 NSCLC 的疗效，共入组220例患者，其中脑转移和脑膜转移患者分别占45%和15%，最终数据显示伏美替尼（80mg）具有良好的颅内病灶控制力，颅内ORR达66%，颅内DCR高达100%。Ⅰ-Ⅱ期剂量扩展研究数据显示，加倍剂量伏美替尼（160mg）较标准剂量（80mg）治疗 T790M 阳性 LM 的颅内 ORR 更高。伏美替尼可能成为治疗LM的新选择。
九、免疫治疗在脑膜转移中的疗效
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为一线治疗的标准方案。既往研究显示 ICIs 对部分脑转移患者有一定疗效，但对 LM 患者的疗效尚不明确。
一项帕博利珠单抗Ⅱ期单臂临床研究（NCT02886585）纳入20 例不同原发
实体瘤LM患者（前期平均接受≥5线治疗），其中17例乳腺癌、2例肺癌、1例卵巢癌，主要研究终点是3个月总生存率（OS3），最终 60%（12/20）患者达到研究终点，3 级及以上irAEs 率为 40%（5/20）。另一项纳武力尤单抗加伊匹木单抗治疗不同原发实体瘤 LM 的 Ⅱ 期单臂临床研究（NCT02939300）的主要研究终点同样为 3 个月总生存率，最终共有 44%（8/18）患者达到主要研究终点；3级及以上免疫相关不良事件率为33%（6/18）。针对帕博利珠单抗治疗不同原发实体瘤LM的Ⅱ期临床研究（NCT03091478），共纳入13例患者，其中5例NSCLC，总体应答率为38%（5/13），中位PFS和OS分别为2.9个月和4.9个月；2例患者达到完全缓解，既往均未接受过颅脑放疗，其中1例为NSCLC患者，OS达9个月。在后线治疗中ICIs仍可展现出一定的颅内疗效。
目前免疫检查点抑制剂普遍存在免疫治疗效率低的应用瓶颈。NSCLC 对程序性死亡受体（PD-1）/细胞程序性死亡 - 配体 1（PD-L1）免疫抑制剂的应答率为 20% 左右，但一旦应答，可获得高质量且持久的疾病缓解。吴一龙教授等回顾性分析了 32 例 ICIs 治疗NSCLC 脑膜转移的疗效，其中，纳武利尤单抗 21 例，帕博利珠单抗 9例，阿替利珠单抗 2例，62.5% 患者的神经系统症状得到控制，中位 PFS和 OS分别为 2.1个月和 4.0个月，但其中3例患者PFS达20个月以上。一项前瞻性研究探索了 ICIs 治疗 NSCLC 脑膜转移患者的疗效。结果显示共
19 例患者接受帕博利珠或纳武利尤单抗治疗，中位 PFS2.0 个月，6 个月 PFS 率 21%；中位 OS3.7 个月，6 个月 OS 率为 36.8%，12个月 OS率为 21.1%。这提示 ICIs治疗可给部分患者带来持续的颅内缓解。寻找到可以用于筛选免疫治疗优势人群的生物标志物至关重要。
十、硝内注射在脑膜转移中的疗效
鞘内注射化疗药物是常用的 LM 局部治疗手段，指南推荐的药物主要包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤。近年来，多项研究显示培美曲塞鞘内化疗安全有效，有望成为鞘内化疗的新方案。李醒亚教授等回顾性分析了鞘内注射培美曲塞治疗34例NSCLC脑膜转移的疗效和安全性。结果显示，共 26 例（76.5%）患者神经系统临床症状显著缓解；14例患者在接受鞘内注射同时未停止全身治疗，总人群中位 OS 为20个月。一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索了培美曲塞鞘内注射治疗TKI耐药的NSCLC脑膜转移患者。该研究确定了培美曲塞50mg每周2 次为推荐剂量；Ⅱ期研究共 26 例患者可评效，颅内应答率为 84.6%（22/26），中位 OS 为 9个月，最常见的不良反应是骨髓抑制（40%）。另一项剂量爬坡研究则推荐单次培美曲塞最大剂量10mg，每周1~2次。培美曲塞鞘内化疗的
适应症和最佳剂量确定仍需更多数据支持。
硝注前推荐在神经外科下ommaya囊，ommaya囊是针对软脑膜转移的患者行鞘内化疗的，不影响全脑放疗，如果确定是软脑膜转移，最好做手术前通过腰穿尝试行鞘内化疗，如果效果好，手术意义则很大，反之，手术意义有限；囊的放置手术，需要神经外科，在额部切口5公分，手术50分钟，最快3天出院，转肿瘤科继续行硝内化疗手术。鞘内注射化疗药物是常用的 LM 局部治疗手段，指南推荐的药物主要包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤。
十一、脑膜转移后，靶向药用法（地狱老师重要建议）
对EGFR靶点，入脑膜的常见EGFR靶点4种药物，双倍的奥西替尼，双倍的伏美替尼，45毫克的达可替尼，200毫克每天两次的AZD3759。当然，有的时候也有三倍的伏美替尼。EGFR突变确认脑膜转移后的靶向药的基本处理基本方向：
1、根据以往药物情况，优选1.5~2倍剂量的奥希替尼（建议双倍剂量160mg），坚持15天体感评估患者症状是否减轻。如果毒副作用大，可以换为双倍剂量的伏美替尼代替。体感变化特别好或者是有一定病情缓解就要考虑继续服用，一个月以后再评估。
2、双倍奥希替尼或者伏美替尼服用一段时间过后药效减弱，再考虑联合AZD3759 200mgbid，通过体感进行评估，有条件做头部的脑膜转移相关的双倍加强核磁共振对比（专门扫描脑膜核磁共振设备）。
3、如果是罕见的突变点位，比如861Q、S768i、G719X，可以考虑奥希替尼联合45毫克达克替尼为优先选择，甚至单独服用45毫克达克替尼也可以考虑在治疗范围之内。多注意达克替尼的严重副作用腹泻，还有其他的口腔溃疡及皮疹。
4、也可以采取厄洛替尼替尼大剂量脉冲的治疗方案，一次性服用4片，再停3天。正常情况下以上治疗方案无效的话，这个方案有效率也不是很高。
十二、全脑放疗在脑膜转移中的疗效
全脑放疗和脊髓病灶局部放疗是目前治疗 LM 的主要放疗策略，主要用于缓解神经系统相关症状。WBRT 是否改善 LM 预后仍有争
议。早在2012年，一项纳入126例NSCLC
脑膜转移患者的回顾性研究报道，WBRT 组和无WBRT组之间的生存期无显著差异（P=0.84）。近年来，Zhou 等回顾性分析了EGFR 突变状态对 WBRT 疗效影响，共纳入 80 例接受WBRT的 NSCLC脑膜转移患者，结果发现 EFGR 突变组较EGFR 野生型组的 OS 更长（12.6 个月 vs 5.4 个月，P＜0.001）；多因素分析显示WBRT是EGFR野生型LM患者预后良好的独立预测指标之一。但是，EGFR 突变组患者的生存获益是来自靶向治疗还是WBRT并未明确。针对此，另一项回顾性研究进行了探索并发现，全脑放疗并不能改善 EGFR 突变 NSCLC 脑膜转移患者的预后。WBRT 在LM治疗中的角色仍需要更多临床数据来确定。
综上，LM 发病率相对低、预后差，已有的研究多为小样本量临床试验，缺乏标准治疗方案。越来越多的新药具备高血脑屏障渗透率，优化这些药物的组合对 LM 的治疗至关重要。现有数据提示，NSCLC 驱动基因状态与 LM 的发生率、治疗策略及预后密切相关。对于驱动基因阳性的LM 患者，应优先考虑分子靶向治疗。对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗极具应用前景。
结论：
1.三代EGFR靶向药奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼和二代靶向药达克替尼、AZD3759仍然为脑转移和脑膜转移治疗的首选治疗方法，在各个方面凸显优势。
2.三代和二代耐药后或者副作用过大无法使用时，三代靶向药联合硝内化疗对延长患者生存周期和生存质量意义重大。
3.三代靶向药联合贝伐珠单抗可以考虑。
4.无基因突变脑膜转移可尝试免疫。
5.全脑放疗对脑膜转移的疗效有限。
6.脑膜转移后无法进行外科手术。
存在的疑问：
1.脑转移后如果外科手术把脑转移瘤摘掉，会不会延缓脑膜转移？
2.脑转移后使用使用伽马刀，把一些顽固的脑转移病灶处理掉会不会延缓脑膜转移？
期待三代靶向药后的四代靶向药或者其他更好的治疗方法早点面世，为脑膜转移患者提供希望！
以上为本人归纳整理学习理解内容，感谢地狱老师阳光老师以及中日友好医院危重病呼吸科佟冰杨萌医生论文，由于本人水平有限，尚无经历过上述方法，故理解不深，本文仅供参考，不足之处，请批评指正。

补充一种脑膜转移方法：
特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（150*4mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。特罗凯每日150mg已是最大耐受剂量，但临床研究显示，使用冲击疗法给药每周2000mg却可以耐受。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存期，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。

对于脑水肿（包括放射性脑水肿乃至放射性脑坏死）患者，贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）联合化疗或口服靶向药治疗安全有效，未增加脑出血发生率，可显著改善相关症状。

最后，建议有脑膜转移症状的，一定要去专业的医院找专业的医生，比如吉林潘振宇教授，进行专业的治疗。
潘教授曾在与爱共舞论坛进行精彩的专业授课，相关症状、判断、用药等，可见其他帖子，也有视频可供学习。

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