阿帕替尼联合奥希替尼—肺癌奥希替尼耐药后的新方案
文. 朱女士奥希替尼——曾创造肺癌单药史上最长生存记录的药物
奥希替尼是国内EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线药物。2019 ESMO公布了奥希替尼一线治疗的总生存时间38.6个月，无进展生存（PFS）时间为18.9个月，这样的结果创造了肺癌单药史上最长的总生存记录。因此，奥希替尼也当仁不让地成为了EGFR突变肺癌的必选药物。但是，如果奥希替尼耐药了那该怎么办？在回答这个问题之前我们先来了解一下奥希替尼耐药的机制有哪些。
奥希替尼最常见的耐药机制
近期，著名杂志Lung cancer发表了一篇关于奥希替尼耐药原因分析的文章。研究结果显示奥希替尼耐药的患者中有13%的患者出现C797S突变，11%的患者出现MET扩增，这两项也是奥希替尼耐药最常见的机制。此外，其他耐药机制主要有HER2扩增、PIK3CA突变、癌基因融合等。具体如图1所示。
图1 奥希替尼常见的耐药机制
奥希替尼耐药后的治疗方案
不同耐药机制导致的奥希替尼耐药，其治疗方法也各不相同。目前，关于奥希替尼耐药后的治疗方案主要包括以下几个方案：
方案1：C797S突变型可选用各类EGFR-TKI和单抗联合用药；
方案2：MET扩增型可选用奥希替尼联合MET的TKI靶药；
方案3：小细胞肺癌转化型可选用奥希替尼联合EP化疗；
方案4：局部进展型可选用继续奥希替尼联合局部处理转移病灶；
方案5：新出EGFR新型靶向药可在一定程度上解决奥希耐药；
方案6：EGFR-TKI联合EGFR单抗西妥昔单抗/耐昔妥珠单抗；
方案7：PD-1联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼；
方案8：PD-1联合化疗。
除了上述治疗方案之外，还有一种方案可以解决奥希替尼耐药的问题，那就是奥希替尼联合抗血管药物阿帕替尼。那么，阿帕替尼是什么药呢？阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的疗效到底如何呢？
抗血管生成药—新兴的抗肺癌靶向药物
抗血管生成药主要包括阿帕替尼，安罗替尼，仑伐替尼等，近年来有研究者将抗血管生成药用于肺癌的治疗并取得了一定的疗效，但仍缺乏大规模的前瞻性随机对照临床试验来加以证实。抗血管生成药属于新兴的一款治疗肺部恶性肿瘤的靶向药物。目前，也有不少肺癌患者在关注。
不同种类的抗血管生成药联合奥希替尼治疗效果比较
阿帕替尼2019年WCLC公布阿帕替尼联合奥希替尼可以用于治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC。本研究从2018年3月至2019年2月共纳入23例奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者入组，所有患者均接受阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗方案(图2)。本研究的主要观察指标是无进展生存期（PFS，指肿瘤患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间）、客观缓解率（ORR，指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例）和疾病控制率(DCR，是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解、 部分缓解和稳定的病例）。
图223例奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者入组
该研究结果显示服用阿帕替尼联合奥希替尼患者的ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI : .4-5.5个月），其中，有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。
安罗替尼今年召开的ASCO年会上，国内团队公布了安罗替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的研究成果，结果显示安罗替尼联合奥希替尼治疗患者的中位无进展生存期显著延长（4.0个月 vs 0.40个月，P= 0.0076, HR = 0.108），中位生存期（OS）也明显延长（10.1个月vs 2.20个月，P= 0.03, HR = 0.071） 。
仑伐替尼除了上述两种抗血管生成药之外，另一种抗血管生成药就是仑伐替尼，有报道称仑伐替尼联合奥希替尼的有效率高而且副作用小，但目前关于伦伐替尼联合奥希替尼的研究较少，还有待进一步研究。
结论奥希替尼耐药机制复杂多变，不同耐药机制导致的奥希替尼耐药，其治疗方法也各不相同。2019年WCLC公布抗血管生成药联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC效果显著，值得关注。但关于抗血管生成药联合奥希替尼的不良反应尚未明确，因此，还有待临床进一步观察。
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