虎光着 发表于 2018-8-14 11:05:56

外周 T 细胞淋巴瘤的诊疗进展

【指示性摘要】外周 T 细胞淋巴瘤(peripheral T - cell lymphomas,PTCLs)是一类相对少见的淋巴细胞恶性增生性疾病,约占非霍奇金淋巴瘤(non - Hodgkin's lymphoma,NHL)的 10% ~ 15% 。不同亚型 PTCLs 预后差异较 大,以蒽环类药物为基础的联合化疗方案是目前的标准治疗;大剂量化疗联合干细胞移植也是部分患者的合理治疗选择。然而,除间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK + )间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)外,其它类型 PTCLs 复发 率均较高。近年来,多种新型药物,如普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂等,在PTCLs 治 疗上显示出良好的疗效和广阔的应用前景。本文,就将近年来 PTCLs 的诊疗进展作一综述总结。
外周 T 细胞淋巴瘤(peripheral T - cell lymphomas,PT-CLs)是指起源于成熟 T 细胞和自然杀伤细胞的一组异质性 较大的淋巴系统恶性肿瘤[1] ,其各亚型间在生物学特性和分 子特征方面存在较大差异,除皮肤T 细胞淋巴瘤较惰性外, 其余类型 PTCLs 均表现为侵袭性[2] 。PTCLs 较少见,约占淋 巴系统恶性肿瘤的 10% ~ 15% [2] 。因发病率低、缺乏大规模随机临床试验研究,在治疗上 PTCLs 多参照 B 细胞非霍奇金 淋巴瘤(B - NHL)的试验数据。但 PTCLs 对一线治疗反应 较差,患者生存期较短[3]。近年来,随着对各亚型 PTCLs 生 物学特征的深入研究及大量新型疗法的兴起,这一情况有所 改变。
1 定义和分类
2016年《造血和淋巴组织肿瘤 WHO 分类》仍将 PTCLs 分为四类:结内型、结外型、播散型/白血病型和皮肤型[4] 。 如前所述,皮肤型 T 细胞淋巴瘤的临床特征具有较强的惰性,鲜有例外。结内型 PTCLs 中,PTCLs 非特指型(NOS)最 常见;其次为血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤(AITL);根据 间变性淋巴瘤激酶(ALK)是否存在突变,又可分为ALK + ALCL 及 ALK - ALCL(ALCL 指间变性大细胞淋巴瘤)[5] 。结 外型 PTCLs 包含多种类型,由其所累及的组织/器官命名,如 结外NK/ T 细胞淋巴瘤(鼻型)、肝脾型 T 细胞淋巴瘤。白血 病型包括成人 T 细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、慢性大颗粒淋 巴细胞白血病(LGL)、T - 幼淋巴细胞白血病和侵袭性NK 细胞白血病等。 2 流行病学
PTCLs的发病存在明显地域及种族差异[6] 。其发病在 亚洲高于欧美国家,原因为 ATLL 病例的增多及 B - NHL 病 例的相对减少[7] 。在欧美,PTCL -NOS 占全部病例的 34% ; 而在亚洲,ATLL 和 NK/ T 细胞淋巴瘤则是最普遍的类型,分 别占全部病例的 25% 和 22% 。 3 临床表现和诊断
38% 的 PTCLs 患者仅有结内受累,13% 为结外疾病(通 常是皮肤和胃肠道),结内外同时受累者占 49% 。确诊时约一半患者为Ⅳ期,骨髓受累者约占 20% 。1 / 3 的患者伴有 B 症状,此外嗜酸性粒细胞增多症和皮肤瘙痒也十分常见,也 可出现嗜血细胞综合征[8- 10] 。 PTCLs 通常表达 T 细胞相关抗原(CD2、CD3、CD4、CD5、 CD7 和 CD52),具有克隆性 T 细胞受体(TCR)基因重排的特征,但这一特征并非总是出现[11] 。基因表达谱(GEP)有助 于一些亚型的诊断[12,13] 。 4PTCLs 的治疗
不同亚型 PTCLs 的预后各异。根据国际 T 细胞淋巴瘤 项目(IPTCL)和英国哥伦比亚癌症研究所(BCCA)的数据显示,PTCL - NOS 患者的 5 年总生存率(OS)为 32% ~ 35% ,5 年无失败生存率(FFS)为 20% ~ 29% ;AITL 患者的 5 年OS 与 PTCL - NOS 患者相似,但其 5 年 FFS 只有 13% ~ 18% ; ALCL 患者的预后较好,尤其是 ALK + 者的 5 年 OS可达 58% ~ 70% ,FFS 为 28% ~ 60% [14] 。本文将主要回顾最常见的 结内型 PTCLs 的治疗进展。 4. 1 侵袭性 PTCLs 的一线治疗
由于发病率低、地域性差别大、各亚型生物学行为及临床表现具有明显异质性、缺乏前瞻性临床试验研究等原因, PTCLs 临床治疗进展相对缓慢,其方案主要来自于 B - NHL 的治疗数据[15] 。含蒽环类药物的化疗方案如CHOP(环磷酰 胺、阿霉素、长春新碱和强的松)或 CHOP 样方案是 PTCLs 最 常使用的一线方案[16] ,完全缓解率(CR)及 3 年 OS 分别为39% 和 26% ,疗效显著差于 B - NHL(67% 和 50% )。国际 PTCLs 临床和病理回顾计划回顾性分析了 22 个国家 1 153 例 PTCLs的治疗情况,发现除 ALK + ALCL 疗效较好外,含蒽 环类药物的化疗方案对其他类型 PTCLs 的疗效均较差。因 此,研究人员试图通过提高化疗药物的剂量强度(药物剂量、剂量密集、增加药物组合和改变给药方式)以改善 PTCLs 的 疗效。马里兰安德森癌症研究中心进行的单中心研究中, 135 名 PTCLs 患者接受 CHOP 或强化方案化疗,包括HyperC- VAD 强化方案(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与 大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷交替)和HyperCVAD/ ESHAP 强化方案(依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷和顺铂),结果 3 年 OS 分别为 43% 和 49% ,强化方案未显示出明显优势。GOELAMS 研究对比了 VIP - rABVD(依托泊苷、异环磷酰胺 和顺铂与阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪)与 CHOP 交 替使用的治疗方案的疗效,两组2 年无事件生存时间(EFS) 几乎相同(41% vs 45% ),中位 OS 均为 42 个月[17] 。德国非 霍奇金淋巴瘤研究组进行的一项针对侵袭性 PTCLs的研究 中,300 例患者随机接受 CHOP - 14 / 21、CHOEP - 14 / 21 方案 化疗[18] 。结果显示,对于老年患者,增加治疗密度或加入依托泊苷并未提高疗效;但对于年轻患者,CR 率和 EFS 有所提 高;尤其对于年轻、具有良好预后因素的 ALCL 患者,CHOEP 方案显著提高了 3 年 EFS(71%vs 50% )。 综上所述,CHOP 及 CHOP 样方案可作为低危 PTCLs 患 者的一线治疗,而对于中高危 PTCLs 患者,尤其是年轻患者, 增加剂量强度的化疗药物是一种重要的治疗选择。 4.2 大剂量化疗(HDT)联合造血干细胞移植在 PTCLs 治 疗中的作用 4. 2. 1 自体干细胞移植(ASCT)
一项对21 项Ⅰ/ Ⅱ期试 验数据的综合分析显示,与历史数据相比,HDT/ASCT 疗法 具有明显优势。移植时患者达 CR、良好的 IPI 评分都是影响 患者预后的因素[19,20] 。北欧淋巴瘤研究组进行的Ⅱ期研究 中[21] ,160 例初治 PTCLs 患者(不含 ALK + ALCL 患者)接受 剂量密集 CHOEP 方案诱导化疗,115例有效患者后续 ASCT 治疗,结果显示接受 ASCT 治疗者的 5 年 OS 和 PFS 分别为 51% 和 44% ,ALK - ALCL 患者疗效最好,但与单独接受化疗者比较无明显优势。GEL - TAMO 实验组评估了 37 例在 CR1 期(第一次完全缓解)就进行 ASCT 的高危 PTCLs 患者, 5 年 OS 和 PFS分别为 80% 和 79% 。之后该实验组评估了 74 例在 CR1 期进行 ASCT 的高危 PTCLs 患者,ALCL 患者 5 年 OS 和 PFS 分别为84% 和 80% ,而非 ALCL 患者仅为 61% 和 55% 。2013 年美国 NCCN 指南推荐 ASCT 作为除 ALK + ALCL 外其他组织学亚型PTCLs 患者 CR1 期的首选,ALK + ALCL 预后较好,不推荐进行 CR1 期移植,但具有高 IPI 评分 的患者除外。 4.2. 2 异基因移植(allo - HSCT)
Kanakry等对 44 例接 受 allo - HSCT 的 PTCLs 患者进行了回顾性研究。24 例患者 采取低强度预处理(RIC),20 人采取清髓性方案(MAC)处理。约 50% 的患者为高风险或难治性 PTCLs,25% 接受移植 时有活动性疾病。研究发现 2 年 OS 和 PFS 分别为 43% 和 40% ,CR1期就进行移植者具有更好的预后趋势,采取 RIC 者的治疗相关死亡率低于接受 MAC 治疗者[22] 。近期,一项 Ⅱ期研究评估了不同年龄组患者接受CHOP - C 方案预处理 后一线 ASCT 和 allo - HSCT 的疗效。结果显示 ASCT/ allo - HSCT 仅提高相对年轻患者的 DFS[23]。总之,复发性 PTCLs 常推荐 allo - HSCT 方案,而高风险患者 CR1 期也可以选择 allo - HSCT。 4. 3 复发/难治(R/ R)PTCLs 的诊疗及进展
应用传统化学疗法处理R/ R PTCLs 结果并不理想。英 国哥伦比亚癌症研究所进行的一项基于人群的登记研究显 示,PTCLs 患者的中位 OS 仅为 5. 5 个月[24] 。苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,具有抗肿瘤和杀细胞作用。其单药治 疗 PTCLs 的 ORR 约为 50 % ,中位缓解持续时间(DOR) 为 3. 5 个月[25] 。吉西他滨为一种脱氧胞苷类似物,其单药治疗复发 PTCLs 的 ORR 为 60% ~ 69% [26] 。英国的一项Ⅱ 期临床试验显示,含吉西他滨的化疗方案(GEM- P:吉西他 滨、顺铂、甲基泼尼松)治疗 R/ R PTCLs 的 ORR 为 69% ,CR 率为 19% ,中位随访 17 个月,1 年 OS 为 68%,中位肿瘤进展 时间(TTP)为 123 天。由此可见,寻找有效的治疗方案仍然 是 PTCLs 临床治疗领域需要迫切解决的实际问题。值得庆 幸的是,最近几种新药被获批用于PTCLs 的治疗;同时还有 一些药物正处于试验阶段,有望在未来应用于临床。 4.3. 1 普拉曲沙
普拉曲沙是一种新型叶酸类似代谢物的靶向抑制剂,它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶(DHFR),还 可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用,阻断胸 腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成,通过干扰DNA 的合成,促使肿瘤细胞死亡,达到治疗作用[27] 。PRO- PEL 研究中,111 例 R/ R PTCLs患者接受普拉曲沙治疗, ORR 达 29% (CR 为 11% ),中位 OS 和 PFS 时间分别为 14. 5 和 3. 5 个月,主要不良反应为血小板减少(33%)和黏膜炎 (21% )[28] 。2009 年普拉曲沙获 FDA 批准用于治疗复发或 对其他化疗药物治疗无效的 PTCLs。 4. 3. 2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白去乙酰化酶抑制 剂(HDACi)是以组蛋白乙酰化修饰为作用靶点的新的抗肿瘤药物。研究显示 HDACi 可通过诱导细胞分化和凋亡,使细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞的增殖[29] 。目前获得 FDA 批 准用于治疗 R/ R PTCLs 的 HDACi 包括罗米地辛[30,31] 和贝利 司他。在3 项罗米地辛单药治疗 R/ R PTCLs 研究中,CR 率 为 15% ~ 22% ,ORR 为 22% ~ 38% ,其中一项研究的中位 OS 达 11.3 个月。最近一项Ⅰb / Ⅱ期研究,罗米地辛联合 CHOP 方案治疗37 例 PTCLs 初诊患者,中位 PFS 达 21. 3 个 月,3 年 OS 达 70. 7% 。罗米地辛最常见的不良反应为疲乏、 血小板减少和胃肠道功能紊乱。在一项开放性、单臂、非随机化研究中,129 例 R/ R PTCLs 患者接受贝利司他治疗,120 例可评价患者的 ORR 为 25. 8% ,CR 率为 10% ,中位 DOR 为8. 4 个月。贝利司他主要不良反应为血液学毒性,包括贫血、 嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症[32] 。
西达本胺是我国自主研发的亚型选择性 HDACi 的口服 药物。在注册性临床试验中,79 例可评价疗效的 R/ R PTCLs患者接受西达本胺治疗,其 ORR 为 28% ,CR 为 13. 9% ,ORR 优于罗米地辛和贝利司他。该药已在国内上市,也是我国首 个获 FDA 批准在美国进行临床研究的中国原创化学新药。目前已在美国完成Ⅰ期临床试验研究,正在开展Ⅰb 期研 究,并在世界多个国家及地区开展临床研究。
4. 3. 3 Brentuximab Vedotin
Brentuximab Vedotin 是一种 抗体偶联药物,由抗CD30 单克隆抗体和一种抗微管药物 MMAE 偶联而成,通过选择性地与 CD30 阳性细胞结合、细胞 内化以及释放 MMAE 来诱导细胞凋亡[33] 。霍奇金淋巴瘤和ALCL 通常表达 CD30 分子。在一项针对 R/ R ALCL(ALK + 和 ALK - )患者的多中心的Ⅱ期研究中[34],58 例患者的 ORR 为 86% (CR 为 57% ),97% 的患者出现肿瘤体积变小,中位 DOR 为 12. 3 个月。在另一项针对非间变性大细胞淋巴瘤的研究中,35 例患者中 13 例为 AITL,其 ORR 为 54% ,CR 为 38% ;22 例为 PTCL - NOS,其 ORR 为 33% ,CR 为14% 。有 趣的是,Brentuximab Vedotin 的疗效似乎与 CD30 的表达无 关,由此推断该药除直接作用于肿瘤细胞外,可能对肿瘤微 环境产生影响。BrentuximabVedotin 不良反应多数轻微,包 括恶心、疲乏、胃肠道障碍、皮疹和嗜中性白血球减少症。 2011 年,FDA 批准该药可用于接受系统治疗失败的全身性 ALCL患者。
4. 3. 4 阿伦单抗 CD52 是一种细胞表面糖蛋白,在包括 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞在内的几乎所有淋巴细胞以及单核细胞、精子细胞表面都有表达。阿伦单抗为针对 CD52 的单克隆抗体,对 CD52 表达阳性的细胞具有强大的杀伤作 用,可导致 T 细胞、B 细胞、单核巨噬细胞的全面缺乏,诱发严重的免疫抑制[35] 。在两个针对 PTCLs 的小规模研究中, 阿伦单抗的 ORR 为 36% ,但该药可引发致命性的机会感染, 即便进行预防治疗也难以避免。研究发现减少阿伦单抗的剂量(10 mg 每周三次)[36] 并缩短治疗时间,可在保证疗效的 前提下显著提高患者的耐受性。因此,阿伦单抗仍是一种很 有潜力的药物,但其最佳治疗剂量及治疗时间有待进一步深入探讨。
4.3. 5 来那度胺 来那度胺是一种免疫调节药物,同时有 抗血管生成作用,被批准用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常 综合征的治疗[37] 。3 个小规模研究探索了来那度胺在R/ R PTCLs 患者中的疗效,ORR 为 22% ~ 39% (CR 为 8% ~ 30% )。来那度胺在 ALCL 和 AITL 的单药有效率为 30%~ 40% ,且不良反应小,是非常有前景的靶向药物[38] 。
5结论
综上,PTCLs 是异质性强、对常规化疗反应差的一组临 床综合征。增加剂量强度的化疗方案对年轻患者显示出生 存获益,但细胞毒药物提高疗效的空间有限,新型药物(如罗米地辛、普拉曲沙和 Brentuximab Vedotin 等)的研发是未来 PTCLs 治疗的希望。
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