小曲 发表于 2018-7-14 11:40:30

延缓和克服AZD9291耐药临床初步结果

阿斯利康在2014年启动了TATTON（NCT02143466）一期多方案组临床试验，分三个组：（1）AZD9291联合MEDI4736（PD-L1单抗）；（2）AZD9291联合Selumetinib（AZD6244,MEK抑制剂）；（3）AZD9291联合Savolitinib（MET抑制剂）。第一组因间质性肺炎比例过高被暂停，本文仅讨论第二和第三组临床的初步结果。

AZD9291联合Selumetinib
入组标准：T790M阳性，MET阴性，接受过EGFR靶向药治疗（1，2，3代药，包括AZD9291）。
剂量方案：AZD9291，80mg每天一次；AZD6244，从25mg BID（一天二次）开始递增到50-75mg BID，另外还有间歇式服药方案，第1天和第四天75mg BID，75mg BID吃4天停3天。
副作用：腹泻，恶心，乏力，食欲减退，呕吐，皮疹，肝转氨酶升高，甲沟炎，水肿，碱性磷酸酶升高和脱水等。
二期剂量方案定为：AZD9291，80mg每天一次；AZD6244，75mg BID吃4天停3天。


AZD9291联合Savolitinib
入组标准：T790M阳性，MET阳性，接受过EGFR靶向药治疗（1，2代药，一组允许接受过三代药治疗，另一组不允许接受收三代药治疗）。
剂量方案：AZD9291，80mg每天一次；Savolitinib，从600mg每天一次递增到800mg每天一次。
副作用：恶心，发热，皮疹，食欲减退，呕吐，白细胞下降等。
二期剂量方案定为：AZD9291，80mg每天一次；Savolitinib，600mg每天一次。


讨论
除了T790M和其它二次突变之外，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是AZD9291和其他EGFR TKI耐药产生的常见机制。

体外实验研究结果表明，单独使用AZD9291 处理PC9细胞134天后，耐药细胞开始出现（NRAS基因突变和扩增），而AZD9291联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。而用AZD6244联合AZD6244处理HCC827和NCI-H820细胞时，会出现耐药。
EGFR L858R+T790M转基因患者肿瘤老鼠每天服用AZD9291三个月后疾病进展出现耐药，接着使用AZD6244联合AZD6244后，50%的老鼠产生应答，1-2个月后肿瘤明显缩小；而用AZD6244单药无效。

如果EGFR TKI（包括AZD9291等三代药）耐药后，检测出MET扩增FISH阳性，使用AZD9291联合MET TKI（比如克唑替尼、卡博替尼和INC280等）。

如果如果AZD9291等三代药耐药后，检测出NRAS基因突变或扩增，而MET扩增FISH阴性，使用AZD9291联合MEK TKI（比如AZD6244和MEK162等）。
AZD9291联合AZD6244方案能否延长出现耐药时间，则需要该临床的进一步数据。

qq327611836 发表于 2018-7-14 11:55:23

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小灰灰 发表于 2018-12-9 08:22:08

9291联280一年后耐药可以换9291联6244吗

cheerstar 发表于 2019-1-3 08:40:24

学习学习学习学习

艳阳 发表于 2019-2-16 06:52:29

小灰灰 发表于 2018-12-09 08:22
9291联280一年后耐药可以换9291联6244吗

尝试了吗？是否有效

可恨的肿瘤 发表于 2019-8-4 10:56:55

请问这是不是笔误啊？http://oss.yuaigongwu.com/pic/20190804/1564887398377234_755.jpg

中微子MWXX 发表于 2019-8-28 12:11:15

本帖最后由 中微子MWXX 于 2019-8-28 12:16 编辑

感谢楼主分享与总结！目前9291之后的方案并非没有，而是众说纷纭，不像一代TKI之后那样明确，我妈刚查出9291耐药，对于后续方案的选择还不太有把握，所以希望能有明确的最好是官方的方案，尤其是靶向方面的，当然希望能够有越来越多有效的方案，也希望随着科技的不断发展进步最终攻克这一难题！祝福楼主家和大家都好运！
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