又一个肺癌四代靶向药倒下，究竟谁能破解奥希替尼耐药？
作者：seacat今年1月初，美国Blueprint医药公司在第 42 届摩根大通医疗保健年会上宣布不再投资于第四代EGFR-TKI BLU-945，虽然公司还说可能将BLU-945对外授权，但也意味着这种针对C797S的第四代EGFR-TKI的临床研究将陷入长时间停滞。
为何BLU-945被Blueprint公司放弃呢？公司的说法是基于现有的临床数据，那么BLU-945最新的临床数据又是如何？真的很差吗？
跛脚的BLU-945
临床前细胞研究提示BLU-945对导致奥希替尼耐药的19del/L858R+T790M+C797S三重突变抑制力度强于奥希替尼、吉非替尼。
不过BLU-945对单独19del突变抑制弱于吉非替尼、奥希替尼，对19del/L858R和C797S的复合突变的抑制强于奥希替尼但弱于吉非替尼。BLU-945通过联合另一种EGFR抑制剂BLU-701，可提高对19del/L858R和C797S的复合突变的抑制，然而BLU-701因为药物代谢问题也被Blueprint公司放弃了，所以BLU-945只能找奥希替尼作搭档了。可惜BLU-945联合奥希替尼可提高对单独19del突变的抑制，但对于19del/L858R和C797S的复合突变抑制依然有限。
从临床前细胞研究结果可知BLU-945是跛脚的，可以有效抑制19del/L858R+T790M+C797S三重突变，但不能高效抑制19del/L858R和C797S的复合突变，即使联合奥希替尼也不能改善这个弱点。
那么在真实的人体环境中BLU-945对各种形式的C797S突变能否有效抑制呢？图一 吉非替尼、奥希替尼、BLU-701、BLU-945对不同EGFR突变的IC 50（半数抑制浓度），绿色为强抑制，黄色中等抑制，紫色为弱或无抑制
人体试验，BLU-945单药疗效短暂
去年的ASCO大会上，公布了BLU-945的I/II期临床研究SYMPHONY的数据。在SYMPHONY研究的BLU-945单药组，纳入112例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，这些患者接受过至少一种EGFR-TKI抗T790M治疗，没有其他驱动基因异常。
研究结果显示入组的患者接受过中位3种EGFR-TKI治疗，基因变异复杂，除了EGFR耐药变异，还有其他EGFR以外的耐药变异（46%）。
在 ≥ 400 mg/天 剂量下，第 15 天， EGFR T790M、C797S 和 L858R 等位基因的 ctDNA 分别减少 90%、85% 和 70%，就是说在较高剂量下BLU-945单药可以抑制EGFR T790M、C797S和L858R突变。但是ctDNA减少能导致肿瘤缩小吗？图二 BLU-945单药治疗15天，EGFR T790M、C797X的ctDNA显著减少，注：C797X包含C797S和C797G（罕见）
影像学评估显示仅有5例患者肿瘤缩小至少30%，这些患者接受的都是400mg/天剂量，而且多数是19del/L858R+T790M+C797S三重突变。不过疗效评估只有2例达到部分缓解，研究人员解释说可能由于患者接受过很多治疗，肿瘤异质性高，存在非EGFR的耐药变异，导致BLU-945治疗有效时间很短。图三 BLU-945单药治疗后肿瘤变化瀑布图和患者EGFR突变种类
单药组数据提示BLU-945在高剂量时有一点效果，但有效时间也不长，然而高剂量组（400-600mg/天）患者有12例出现剂量限制性毒性，主要是肝功能异常（ALT和AST升高），这就基本证明单药BLU-945用处不大。那BLU-945联合奥希替尼行不行呢？
BLU-945联合奥希替尼疗效有一点，但受困于剂量限制性毒性
BLU-945联合奥希替尼组（奥希替尼80mg）纳入55例患者，全部为入组前奥希替尼耐药。研究结果显示联合治疗第 15 天， EGFR T790M、C797S等位基因的 ctDNA 呈剂量依赖性减少。图四 BLU-945联合奥希替尼治疗15天，EGFR T790M、C797S的ctDNA显著减少
影像学评估显示10例患者肿瘤缩小至少30%，都是至少300mg/天剂量，都是具有T790M或C797S突变的。联合奥希替尼的确使BLU-945起效剂量降低了，而且似乎肿瘤缩小的患者更多，尤其是具有T790M或C797S的患者中，肿瘤显著缩小的患者比例更高（10/16）。
然而疗效评估只有4例患者为部分缓解，剩下6例是随访时间不够还是缩瘤效果不持久呢？研究人员没有解释。从后续Blueprint公司停止投资BLU-945推测，即使联合奥希替尼，疗效持续时间可能也不长。图五 BLU-945联合奥希替尼治疗后肿瘤变化瀑布图和患者EGFR基因突变种类
安全性方面耐受性尚好，联合治疗仅 10.9%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件，3.6%的患者因治疗相关不良事件终止治疗，没有患者因治疗死亡。
不过在200-400mg/天剂量都有出现剂量限制性毒性，分别是1例100mg*2/天，3级急性呼吸衰竭；1例300mg/天，4级 肺炎和1例400mg/天，3级痤疮样皮炎。联合治疗剂量限制性毒性在200mg/天就出现，而联合治疗要起码300mg/天才有明显疗效，起效剂量高过剂量限制性毒性剂量，这就不利于足量治疗了。
讨论，SYMPHONY研究的数据显示BLU-945单药在高剂量下能很好抑制T790M和C797S，但抑制了这两个耐药突变并不能使多数患者明显肿瘤缩小，而且疗效持续较短，而高剂量BLU-945还会带来剂量限制性毒性（损害肝功能）。BLU-945联合奥希替尼，同样很好地抑制T790M和C797S，而且在具有这些突变的多数患者中能明显缩小肿瘤，不过缩瘤效果是否持久并不明确。此外BLU-945联合奥希替尼在较低剂量下就出现剂量限制性毒性，这很可能影响联合疗法的安全使用。
总结
综上，BLU-945在人体环境中的确可以抑制T790M和C797S，但是这不能让肿瘤明显而持久地退缩，这凸显一个问题，在奥希替尼耐药后，肿瘤耐药机制“碎片化”的背景下，针对少数靶点的TKI能否带来明显而持久的获益？
目前有非常多的针对C797S的第四代EGFR-TKI进入临床试验阶段。然而目前没有一个能提供亮眼的疗效数据：
正大天晴的TQB3804是全球首个进入临床开发的四代EGFR TKI，计划招募30例患者，2019年说要开始临床研究，时至今日尚未公布临床动态和结果，这4年时间全中国难道凑不出30例奥希替尼耐药患者？
BBT-176是全球首个公布临床结果的四代EGFR TKI，确定的ORR仅为4%，只有1例患者部分缓解，讽刺的是这例患者只携带19del，没有C797S，部分缓解持续不到36周。而携带C797S的的8例患者中，2例为疾病稳定，4例疾病进展，2例退出研究。
BLU-945是第二个公布临床结果的，结果前面已经有分析，不赘述，根据这个临床结果Blueprint公司决定放弃投钱继续研发，但留个口子说可以对外授权让别人投钱来开发，你想这BLU-945要是那么好使还能留着钓鱼？
三个药一个疑似弃权，两个完蛋，这到底是C797S的TKI不行还是C797S这条路不行？
如果是C797S这条路不行，那我们就要将目光放到单抗隆抗体、ADC乃至靶向蛋白降解技术 （PROTAC）上。尤其是这个PROTAC能直接把异常的EGFR蛋白降解，那就是不管你EGFR如何突变，直接上来暴力拆解了，去年3月，海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子药物HSK40118已经入组了第一例患者，期待有好的结果！图六 进入临床研究阶段的第四代EGFR-TKI
参考文献1、 Blueprint Medicines Highlights 2024 Corporate Strategy and Business Priorities at 42nd Annual J.P. Morgan Healthcare Conferencehttps://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highlights-2024-corporate-strategy-and2、 Yasir Elamin, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study.https://www.blueprintmedicines.c ... inib-Short-Oral.pdf
3、 海思科创新药HSK40118片Ⅰ期临床试验首例受试者入组https://www.egsea.com/news/we-media/31331.html
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