非小细胞肺癌免疫/靶向耐药困境破局！ADC药物来袭
作者：seacat抗体偶联药物（ADC）是近年热门的抗肿瘤药物，号称“魔术子弹”，它将靶向肿瘤表面蛋白的抗体通过连接子和化疗药物连接，实现化疗药物的精准投放。在非小细胞肺癌ADC药物中，来自阿斯利康&第一三共的靶向TROP2的Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd/DS-1062）更是率先在今年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2023）上披露三期研究阳性结果，研究结果显示：相比经治非小细胞肺癌后线的标准治疗方案多西他赛，Dato-DXd展现出了中位无进展生存期的显著改善，其中非鳞状非小细胞肺癌患者获益更佳。这是首个且唯一的ADC药物在后线治疗的非小细胞肺癌患者中，对比多西他赛取得阳性结果的三期临床研究，给晚期非鳞非小细胞肺癌患者带来全新的治疗选择。
免疫/靶向耐药困局亟待突破
近年来，免疫治疗、靶向治疗显著延长了晚期非小细胞肺癌的生存期，然而耐药的困境随之而来。对于多种靶向药耐药的基因突变患者，要找到耐药基因和相应的靶向药越来越难，而患者们曾经抱以希望的免疫治疗联合化疗方案，多数没有取得阳性结果。对于没有基因突变的患者，当免疫治疗耐药后，标准的治疗只有化疗了，虽然有一些免疫治疗联合抗血管生成药物治疗在免疫治疗耐药患者中进行探索，但却被LEAP-008、SAPPHIRE等研究证实疗效并没有优于传统化疗。在缺乏其他治疗选择的情况下，尽管疗效有限且伴有已知副作用，化疗一直是晚期非小细胞肺癌患者可用的最后的治疗方式。
综上，无论是否有基因变异，当非小细胞肺癌患者免疫或靶向治疗耐药后都缺乏高效的药物，患者亟需一种全新的，更高效的新型药物，这种药物就是ADC（抗体偶联）药物。
图一 部分免疫治疗联合化疗治疗经治非小细胞肺癌的研究
Dato-DXd肺癌三期研究首阳亮相ESMO
2023年10月23日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了Dato-DXd这款药物的研究TROPION-Lung01的详细结果。在总体患者中，相比多西他赛，接受Dato-DXd治疗患者肿瘤发生进展或者患者发生死亡的风险降低了25%，获益显著。全人群中Dato-DXd组患者肿瘤显著缩小或完全消退的比例是多西他赛组的2倍。
进一步分析显示，非鳞状非小细胞肺癌患者是Dato-DXd治疗明确的获益人群，与多西他赛相比，疾病进展或死亡风险降低了37%。Dato-DXd治疗可使有响应的患者疾病受控不进展的时间在5.6个月以上，这比多西他赛多了2个月。非鳞状非小细胞肺癌接受Dato-DXd治疗后31.2%的患者肿瘤明显缩小，包括4例肿瘤完全消退，而接受多西他赛治疗的患者仅有12.8%肿瘤明显缩小，且没有患者肿瘤完全消退，这意味着Dato-DXd治疗比多西他赛多近3倍的患者肿瘤明显缩小，只有肿瘤明显缩小才能让患者身体上的疾病得以缓解，心理上的负担也显著减低。
此外无论是否有基因变异，患者都能从Dato-DXd单药治疗中获得疾病控制时间的延长，且伴有驱动基因变异的患者疾病控制时间获益更佳，疾病进展或死亡风险降低62%。值得注意的是亚组分析还显示无论是否存在脑转移，患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得疾病控制时间的改善，脑部是晚期非小细胞肺癌常见的转移部位，而且非常凶险，Dato-DXd对脑转移的控制力足以让脑转移患者得到控制。
总生存数据尚未成熟，中期分析显示，非鳞状非小细胞肺癌患者接受Dato-DXd可能具有更长生存期的潜力。
图二 非鳞癌亚组疗效汇总
TROPION-Lung01研究结果显示Dato-DXd安全可耐受，治疗相关严重不良反应发生率相较多西他赛组降低16%（≥3级治疗相关不良反应25% vs. 41%）。Dato-DXd组由于治疗相关不良反应导致的剂量降低或停药的比例也低于多西他赛组，这说明Dato-DXd治疗，因为治疗耐受性好，少停药减量，患者接受的治疗量更足，治疗时间更长，更容易获得明显的疗效。Dato-DXd最常治疗相关不良反应包括口腔炎和恶心，多数轻微，一般遵医嘱后可在家护理，而化疗导致的血液学毒性，即患者熟知的白细胞低，常需要去医院处理，轻则需要打升白针，重则留院治疗。
Dato-DXd组药物相关的间质性肺病（ILD）的发生率为8%，高于多西他赛组的4%，但其中大多数为轻微的1-2级，≥3级的严重ILD发生率为3%。患者治疗期间若出现不明原因的呼吸困难、干咳、低热、乏力等症状需就医明确病因。
总之Dato-DXd是在肺癌领域第一个且唯一一个和化疗直接对比，治疗效果比化疗好，不良反应比化疗少的抗体偶联药物。冲破免疫/靶向耐药困境，给这类患者带来了一个高效、低毒的全新的治疗选择。
Dato-DXd为什么选择TROP2作为靶点？
TROP2是一种细胞表面跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞自我更新、增殖、入侵和转化中发挥着重要作用。研究发现在超过60%的非小细胞肺癌中可以观察到TROP2的高表达，因而成为非小细胞肺癌重要的抗肿瘤靶点之一。目前TROP2已经成为肺癌领域ADC药物研发的重要靶点，Dato-DXd则是率先披露肺癌三期阳性结果的TROP2 ADC药物。
Dato-DXd作为ADC药物有何不一样？
Dato-DXd作为领先的TROP2 ADC其“三大件”设计相比同类药物有独到之处，这些独特的设计使Dato-DXd在疗效和安全性之间取得较好平衡，是Dato-DXd在肺癌治疗领域取得成功的关键。
ADC药物的“三大件”分别是抗体、连接子和载荷。
抗体就像一个自带瞄准器的子弹，可以通过瞄准器精准的找到靶子（即肿瘤细胞）。
连接子就是一个纽带，通过这个纽带将抗体和载荷（通常为细胞毒性药物）连接到一起。
载荷是真正起到杀死肿瘤细胞的部分，在肿瘤细胞爆破。
当ADC药物进入到体内后，子弹（抗体）就会开始通过瞄准器找到靶子，锁定后子弹就会朝着靶子进发，而能杀死肿瘤细胞的载荷就随着连接子一起跟着子弹到达靶子。
由于ADC药物的特性，ADC药物能向肿瘤细胞投送更高抗肿瘤活性的细胞毒性药物，因此它可以有效治疗传统化疗、免疫治疗和靶向治疗耐药患者。
Dato-DXd：经治和初治非小细胞肺癌患者延长生存期的希望
近年来，免疫治疗、靶向治疗显著延长了晚期非小细胞肺癌的生存期，已经成为晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗。但随着免疫和靶向治疗的广泛应用，耐药的困境随之而来，如何进一步延长靶向/免疫及化疗治疗进展后患者的生存期是患者高度关注的热点问题。
TROPION-Lung01研究入组标准几乎囊括了绝大多数的经治肺癌患者，该研究的成功意味着Dato-DXd成为靶向/免疫及化疗进展后患者切实的解救治疗方案，为广大耐药进展患者带来延长生存期的新希望。
除了有效治疗经治患者，Dato-DXd因其特性也具有治疗初治患者，提高现有一线治疗方案疗效的潜力，相关研究正在开展中，期待研究取得成功，为患者带来更长的生存期。
参考文献
Lisberg AE. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.
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研究还要加快进度
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