青菜567 发表于 2023-8-1 14:46:15

脑转移好消息!这种进入医保的肺癌药物可降低死亡风险

摘要

洛拉替尼是第三代的ALK靶向药,目前已纳入医保报销目录。III期临床研究CROWN的事后分析显示,在晚期ALK阳性非小细胞肺癌的一线(初始)治疗中,洛拉替尼相比克唑替尼对脑转移病灶的控制更好,不论是否存在脑转移1年的累积脑部疾病进展率均显著降低。

洛拉替尼相比克唑替尼有更多的中枢神经系统不良事件,好在多数级别较低,通过暂停或减量,大部分患者可恢复。

洛拉替尼一线治疗,无论是否存在脑转移,获益一致
III期临床研究CROWN显示,在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中,洛拉替尼相比克唑替尼可降低疾病进展或死亡风险72%。

脑转移是克唑替尼治疗失败的重要原因,因此对CROWN研究中脑转移的情况进行了事后分析。

分析结果显示:

在基线脑转移患者中,盲法独立评审委员会(BICR)评估,洛拉替尼组(38例)的中位无进展生存期(PFS)尚未达到,12个月PFS率为78%;克唑替尼组(40例)的中位PFS为7.2个月,12个月PFS率为22%。

在基线无脑转移患者中,BICR评估,洛拉替尼组(111例)的中位PFS尚未达到,12个月PFS率为78%;克唑替尼组(107例)的中位PFS为11个月,12个月PFS率为45%。

小结

无论是否存在基线脑转移,洛拉替尼的疗效一样好,而克唑替尼对基线存在脑转移的患者疗效则较差。


图一 A为基线脑转移患者的PFS曲线,B为基线无脑转移患者的PFS曲线,蓝色为洛拉替尼组,红色为克唑替尼组
洛拉替尼一线治疗,一年脑转进展率仅为克唑替尼十分之一

在基线脑转移患者中,12个月累积中枢神经系统(CNS)疾病进展率,在洛拉替尼组为7%,而克唑替尼组为72%。

在基线无脑转移患者中,12个月累积CNS疾病进展率,在洛拉替尼组为1%,而克唑替尼组为18%。


图二 A为基线脑转移患者累积CNS疾病进展率,B为基线无脑转移患者累积CNS疾病进展率,红色为克唑替尼,蓝色为洛拉替尼组
洛拉替尼脑转移缓解深度远超克唑替尼
在基线脑转移患者中,洛拉替尼组的脑转移完全缓解率达61%(23/38例),克唑替尼组则只有15%(6/40例)。

在有至少一个可测量脑转移病灶的患者中,洛拉替尼组的脑转移完全缓解率达71%(12/17例),而克唑替尼组仅8%(1/13例)。洛拉替尼组有可测量脑转移病灶,且脑转移病灶完全缓解的12例患者中,42%(5例)的持续缓解时间≥18个月,绝大部分患者在数据截取时仍在接受治疗。


图三 有至少一个可测量脑转移病灶患者的脑转移病灶治疗后变化情况,A为洛拉替尼组,B为克唑替尼组。五角星代表数据截取时治疗中止或脑转移病灶进展。
35%洛拉替尼组患者出现中枢神经系统不良事件,大部分程度轻微
35%洛拉替尼组患者出现CNS不良事件,而克唑替尼组为11%,两组CNS不良事件大部分是轻微的1级,分别为62%和73%。无4级和5级CNS不良事件。洛拉替尼组13%的患者报告超过1种CNS不良事件。

洛拉替尼组报告的CNS不良事件主要影响4方面:

1、认知影响,如记忆力障碍,注意力障碍,定向障碍,谵妄等;

2、情绪影响,如情绪不稳定,抑郁、焦虑,烦躁,情感障碍,欣快,压力等;

3、言语影响,如构音障碍,言语障碍,言语缓慢;

4、精神影响,如幻听、幻视。

认知影响出现的中位时间为92天,持续中位时间为155天。情绪影响出现的中位时间为37天,持续中位时间为192天。言语影响出现的中位时间为105天,持续中位时间为229天。精神影响出现的中位时间为44天,持续中位时间为63天。


图四 洛拉替尼不同级别CNS不良事件发生率
洛拉替尼剂量调整有助CNS 不良事件缓解
超过一半 (62%) 的洛拉替尼治疗期间CNS不良事件无需干预即可得到控制;其中,53% 自行缓解,只有 2% 导致永久停止治疗。 剂量调整(暂停用药或减量)用于干预 23% 的 CNS 不良事件,并且似乎并未对洛拉替尼疗效产生负面影响。

在通过洛拉替尼剂量调整干预的 20 例 CNS 不良事件中,无论是否联合对症用药,15 例 (75%) 得到缓解;2/20 例(10%) 有所改善,3/20例 (15%) 未缓解(2例严重程度为 1 级,1例严重程度为 2 级)。

单独使用洛拉替尼剂量调整来干预 的15 例 CNS 不良事件中, 13 例 (87%) 得到缓解,而在不采取干预措施的情况下,45% 的 CNS 不良事件没有缓解,表明这些事件可能需要进一步处理(如剂量调整),而不是仅使用对症治疗药物,或者认为不良事件足够轻微,无需干预即可控制。


图五 CNS不良事件干预措施与预后
CM伴随对症药物,DR 洛拉替尼减量,DI 暂停洛拉替尼,Ressolved 缓解,Improved 改善,Not Ressolved 未缓解,
Not Applicable,不适用,不适用的2例患者终止用药后恢复
总结

CROWN研究事后分析显示洛拉替尼对脑转移的控制远超克唑替尼,可显著延长脑转移患者无进展生存期,降低脑转进展率,疗效持久。洛拉替尼的CNS不良事件较克唑替尼多,不过多数轻微,通过洛拉替尼剂量调整大部分患者可以恢复,且不影响洛拉替尼疗效。

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