ASCO速递丨抗EGFR靶向治疗耐药，又一种国产ADC提供新选择
作者：seacat
研究显示非小细胞肺癌中有高达64%的腺癌和高达75%的鳞癌中观察到TROP2表达。TROP2的广泛表达使其可成为克服耐药的靶点进行精准治疗。
先前第一三共的TROP2 ADC Dato-DXd在耐药的EGFR突变患者中显示出不俗的疗效。不过第一三共的DXd系ADC总伴随着一定的间质性肺病发生率。
今年ASCO大会报道了科伦博泰自主研发的TROP2 ADC SKB264治疗耐药非小细胞肺癌的II期研究数据，数据显示靶向药耐药的EGFR突变患者客观缓解率达60%，未见间质性肺病报告。
TROP2靶点潜力巨大
三代EGFR靶向药耐药机制复杂，有相当多的靶外突变，一种靶向药难以适合多数患者。抗体偶联药物（ADC）通过结合单克隆抗体和细胞毒药物实现精准向肿瘤细胞递送细胞毒药物，如果ADC的单抗选择肺癌中广泛表达的靶点则有可能无视各种突变精准杀伤肿瘤细胞。
Trop2就是这样的靶点，因此也成各家制药企业的“兵家必争之地”,国外已有吉利德开发的戈沙妥珠单抗、第一三共开发的Dato-DXd，其中Dato-DXd在非小细胞肺癌领域的研究数据亮眼，在EGFR突变型患者中客观缓解率（ORR）达63%，不过Dato-DXd有间质性肺病的不良反应，应用时应注意。
国内药企对TROP2靶点ADC研发也没有落下，SKB264就是科伦博泰（属于科伦药业旗下）自主研发的TROP2 ADC，使用磺酰嘧啶-CL2A-碳酸酯连接体结合其有效载荷，一种贝洛替康衍生物拓扑异构酶 I 抑制剂，实现平均药物抗体比（DAR）7.4。今年ASCO大会壁报环节上展示了SKB264治疗经治非小细胞肺癌的II期研究数据。
SKB264治疗耐药非小细胞肺癌ORR达44%
ASCO大会展示的研究中(NCT04152499)，所有非小细胞肺癌患者接受SKB264的治疗，剂量为5mg/kg，静脉注射每2周一次。研究人员每8周进行一次基于RECIST 1.1的肿瘤评估。
截至2023年2月9日，研究纳入43例多线治疗失败的非小细胞肺癌患者（63%为男性，88%为ECOG PS 1，中位年龄为58岁）。中位随访时间为11.5个月（95%CI，10.4-12.2）。中位治疗时间为5.7月（范围，0.5-14.1）。
在39例疗效可评估的患者中，ORR为44%（17/39，15例确认，2例待确认），中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月（范围，1.3+至11.2+），6个月DoR率为77%。
对于EGFR野生型亚组（之前接受过包括抗PD-1/L1在内的中位2线治疗），ORR为26%（5/19），DCR为89%（17/19），中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，9个月总生存（OS）率为80.4%。
对于靶向药耐药的EGFR突变型亚组（50%至少有一线化疗失败），ORR为60%（12/20），DCR为100%（20/20），中位PFS为11.1个月，9个月PFS率为66.7%。
安全性方面：67.4%（29/43）的患者有≥3级的治疗相关不良反应（TRAEs）。最常见的≥3级TRAE（发生在≥5%的患者身上）是中性粒细胞计数减少（32.6%），贫血（30.2%），白细胞计数（WBC）减少（23.3%），口腔炎（9.3%），皮疹（7.0%），以及淋巴细胞计数减少（7.0%）。4级TRAE只有中性粒细胞减少和白细胞减少。大多数血液学毒性发生在治疗的头两个月，在使用粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后解决，无需输血。23.3%（10/43）的患者因TRAEs而出现剂量减少。没有神经病变或药物相关的间质性肺病/肺炎的报告。没有TRAEs导致治疗中止或死亡。
总的来说，SKB264在难治的非小细胞肺癌患者中显示出喜人的疗效，毒性主要是骨髓抑制，管理类似于常规化疗，临床上处理较为容易，没有间质性肺病报道。
科伦博泰正在开展SKB264二线治疗非小细胞肺癌的注册性III期临床研究（SKB264-III-09），该研究预计将于2025年5月完成。SKB264有望成为首个获批非小细胞肺癌适应症的国产Trop2创新药。此外国际制药巨头默沙东已经从科伦药业获得SKB264的海外授权，SKB264在默沙东的编号为MK-2870，可见MK-2870潜力不容小视。目前论坛里非小细胞肺癌ADC相关药物临床招募如下：
SKB264招募非小细胞肺癌患者U3-1402招募非小细胞肺癌患者DS-1062a (ADC药物）招募非小细胞肺癌患者DS-8201治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌患者FS-1502（ADC药物）招募HER2异常的非小细胞肺癌患者
有需要的患友可以点击链接了解详情
附表，三种TROP2靶向ADC的非小细胞肺癌研究数据
参考文献Wenfeng Fang, Ying Cheng, Zhendong Chen，et al. SKB264 (TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9114).DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114
Jacob Plieth Asco 2023 – Trop2 could validate Merck’s savvy deal with Kelunhttps://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences-trial-results/asco-2023-trop2-could-validate-mercks-savvy-deal
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