III期非小细胞肺癌复杂难治，专家共识导航寻找治愈希望
作者：seacat
III期非小细胞肺癌是高度异质性的疾病，属于偏晚期又不是完全晚期，一部分患者经过合适的治疗完全可以实现治愈。
近年来免疫治疗、靶向治疗有了长足的发展，为III期患者提供更个体化，更高效的治疗手段，但III期患者应该选择何种治疗方式仍然众说纷纭。
2022年3月，由中国抗癌协会肺癌专业委员会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组主办的“第19届中国肺癌高峰论坛“在广州举行，会上，来自肺癌临床研究、转化性研究、基础研究的专家们围绕可切除/不可切除Ⅲ 期 非 小 细 胞 肺 癌的多学科综合治疗和生物标志物进行了深入交流和讨论，并最终达成了专家共识。
在解读专家共识前先了解一下共识中证据强度和推荐程度的概念，简单来讲证据程度越强，结论越靠谱，相应专家组意见越一致，推荐程度越强。
图一 共识的证据程度和推荐程度定义
共识一的核心：哪些患者可以手术？
图二 共识一
我们知道III期非小细胞肺癌是高度异质性的疾病，可以分成两大类，可手术切除的，不可手术切除的。能够手术切除无疑可提高患者的治愈率。哪些III期患者能手术，《共识》明确了三条标准：1、原发肿瘤和肺门、纵隔淋巴结可完全性切除，即R0切除，全肺切除需慎重；2、没有N3淋巴结转移；3、围术期死亡率预期≤5%。
三条标准简洁明了，但现实情况相当复杂，一部分患者手术难度高，一部分患者合并基础疾病，而近年术前新辅助靶向治疗和免疫治疗的研究有了长足进展，一部分潜在可切除患者经过合适的内科抗肿瘤治疗有可能缩小肿瘤，达到可切除标准，因此《共识》强调需要多学科讨论患者能否手术。
关于推荐参加新辅助治疗临床试验，多项免疫联合化疗新辅助治疗EGFR/ALK阴性可切除非小细胞肺癌、EGFR靶向药（厄洛替尼、奥希替尼）新辅助治疗EGFR突变可切除非小细胞癌的临床研究显示免疫治疗和靶向新辅助治疗相比新辅助化疗提高了客观缓解率和病理缓解率。
免疫治疗和靶向治疗新辅助治疗的高缓解率，使一部分原来不可手术的患者经过新辅助治疗后能实现疾病降期转变为可手术患者，理论上有可能带来生存获益。
虽然提高缓解率的证据等级足够高，但目前的研究仍然缺乏新辅助治疗（尤其是新辅助靶向治疗）带来生存获益的确实证据，因此推荐程度只是中等。
共识二核心: 辅助靶向治疗适合谁?用什么药?
图三 共识二
术后的辅助靶向治疗可显著延长EGFR突变患者的无疾病生存期，目前埃克替尼、奥希替尼获批用于EGFR突变患者辅助治疗，因此强烈推荐III期患者治疗前常规检测 EGFR状态顺理成章，PD-1状态则与辅助免疫治疗有关，容后再谈。
之后是有一定争议性的“具有EGFR突变的III期NSCLC完全性切除术后辅助化疗并非必要”。这一条无论证据程度和推荐程度都是中等，基于的证据如下：
ICAN/CTONG1804 真实世界非干预性研究显示，对来自 26 个中国研究单位的 486 例患者进行观察，辅助化疗对 EGFR 突变患者获益不明显。
ADAURA 研究入组根据医生评估和患者选择用或未用过辅助化疗的患者，亚组分析显示，无论患者是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗较安慰剂均能带来显著的无疾病生存期（DFS）获益。在既往接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著降低 84%的疾病复发或死亡风险（HR=0.16，95%CI 0.10~0.26）；在既往未接受过辅助化疗的患者中 ，奥 希 替 尼 辅 助 治 疗 较 安 慰 剂 显 著 降 低77% 的 疾 病 复 发 或 死 亡 风 险（HR=0.23，95% CI 0.13~0.40）。
上述的证据要么是真实世界的观察性研究，要么是随机对照研究的亚组分析，缺乏严格的前瞻性随机对照研究，而即使ADAURA 研究的亚组分析也可以看到接受过化疗的患者的DFS获益在数值大于未接受过化疗的患者（HR 0.16 VS. HR 0,23）。提示有部分患者接受辅助化疗+辅助靶向治疗是可能有更大获益。
至于辅助靶向治疗选哪些药物，第一代和第三代EGFR靶向药均可，共识强烈推荐优先选择奥希替尼，主要是奥希替尼相比第一代EGFR靶向药有更强的透过血脑屏障能力，ADAURA研究显示奥希替尼辅助治疗较安慰剂能显著降低 82%的中枢神经系统转移（包括脑转移）或死亡风险（HR=0.18，95%CI 0.10~0.33）。
对于RB1与EGFR共突变患者，共识推荐辅助治疗优选化疗，基于以下证据：MINERVA 评分模型分析显示，携带RB1 变异伴或不伴有 TP53 外显子 4/5 错义突变或MYC 扩增共突变的患者，接受辅助化疗较接受吉非替尼辅助治疗具有更长的DFS（中位DFS 34.2个月 vs. 19.3 个月），提示具有 RB1 变异的 EGFR 突变型患者可能受益于辅助化疗而非吉非替尼，对于这类患者，推荐优先考虑辅助化疗。由于缺乏前瞻性随机对照研究对MINERVA 评分模型进行验证，因此这一条的证据程度和推荐程度都是中等。
共识三的核心：何时，谁接受辅助免疫治疗？
图四 共识三
关于辅助免疫治疗的时机，目前的主要证据是基于Impower-010研究，这是全球首个关于早期NSCLC术后辅助治疗应用免疫抑制剂的Ⅲ期随机对照研究，这个研究的设计就是在完成术后化疗后再用阿替利珠单抗一年的。辅助证据则是K药（帕博利珠单抗）的III期研究KEYNOTE-091，这个研究中85.8%的患者是接受过辅助化疗的，这部分接受过化疗的患者相比安慰剂也是有获益的，其中尤以 PD-L1 表达 1%~49%的亚组人群获益最明显。总之目前的大型III期研究大都是辅助化疗完后再接受免疫治疗。
至于哪些患者适合辅助免疫治疗，则要看PD-L1表达，所以共识二才推荐III期患者常规检测PD-L1状态。至于为什么优先推荐PD-L1>50%的强阳性患者接受辅助免疫治疗呢？因为目前也就是阿替利珠单抗正式被FDA批准用于辅助治疗，所以还是看Impower-010研究，这个研究的亚组分析显示PD-L1 表达在 1%~49%区间的Ⅱ-ⅢA 期患者中，相较最佳支持治疗，阿替利珠单抗辅助治疗仅降低 13%的疾病复发或死亡风险（HR=0.87，95%CI 0.60~1.26），而在 PD-L1≥50%患者中，阿替利珠单抗辅助治疗可降低 57%的疾病复发或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.27~0.68），提示总人群获益主要来源于 PD-L1 高表达群体。虽然 FDA 批准阿替利珠单抗用于 PD -L1≥1%的Ⅱ-ⅢA 期 NSCLC 患者，但我国临床实践优先推荐PD-L1>50%的患者。
不过K药的KEYNOTE-091研究亚组分析显示PD-L1≥50%的患者尽管DFS也优于安慰剂，但是获益不具有统计学意义（HR，0.82；95% CI，0.57-1.18；P = .14）。由于FDA目前也未批K药辅助治疗的适应症，所以用阿替利珠单抗辅助治疗的话还是参考《共识》。
对于患者能不能不化疗，单用免疫辅助治疗，《共识》的证据是Impower-110 研究，这是一个晚期一线治疗的III期研究，研究结果显示对于PD-L1≥50%患者，阿替利珠单抗相较于化疗能够延长患者的生存期（20.2个月vs. 13.1个月，HR=0.76，95%CI 0.54~1.09，P=0.01）。但是用一个晚期的研究结果来指导III期的术后辅助免疫治疗，证据始终是不够过硬的，所以证据程度和推荐程度都是弱。
共识四的核心：新辅助治疗还是辅助治疗？
图五 共识四
EGFR突变辅助靶向治疗证据较充分，而新辅助靶向治疗目前只有一些II期研究，研究显示新辅助靶向治疗有很高的客观缓解率，并改善PFS，因此潜在可切除患者新辅助靶向治疗后有可能实现疾病降期，肿瘤变为可切除。由于奥希替尼单药或联合化疗的新辅助治疗III期研究NeoADAURA 正在进行，结果未知，因此新辅助靶向治疗目前的证据程度和推荐程度均为中等。
CheckMate-816研究是首个NSCLC新辅助免疫治疗的III期研究，研究显示O药（纳武利尤单抗）联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC，相比化疗可显著改善pCR率［24.0% vs. 2.2%，比值比（odds ratio，OR）=13.94，P<0.000 1］，无事件生存期EFS（中位 EFS 31.6 个月 vs. 20.8 个月，HR=0.63，97.38%CI 0.43~0.91，P=0.005 2）。基于此美国FDA已批准O药+化疗用于可切除NSCLC的新辅助治疗。因此驱动基因阴性NSCLC的新辅助免疫治疗的证据程度足够强，不过推荐程度只是中等，看来部分专家依然担心临床实践中新辅助治疗的可行性，例如新辅助免疫联合化疗期间因药物相关不良事件的发生可能导致手术延迟，甚至失去手术机会。
至于III期NSCLC围手术期免疫联合化疗是未来趋势，由于大部分研究仍在开展阶段，所以无论证据程度和推荐程度都是弱。
共识五核心：不可切除的III期NSCLC怎么治？
图六 共识五
不可手术的III期NSCLC，就需要接受放化疗了，PACIFIC研究奠定了同步放化疗后未进展的患者继续免疫治疗巩固的模式。PACIFIC研究显示度伐利尤单抗的巩固免疫治疗将中位总生存期（overall survival，OS）提高了18.4个月（47.5个月vs. 29.1个月，HR=0.72），42.9%的患者OS超过5年，33.1%的患者PFS超过5年。
但在临床实践中很多患者无法耐受同步放化疗，而接受序贯放化疗，这部分患者能否从巩固治疗获益呢？III期的GEMSTONE⁃301研究纳入同步放化疗和序贯放化疗后无进展的患者接受舒格利单抗巩固治疗（最长2年），结果舒格利单抗对比安慰剂可显著改善患者的PFS（中位PFS 9.0 个月 vs. 5.8 个月，HR=0.64，95%CI 0.48~0.85，P=0.002 6），无论同步放化疗或序贯放化疗亚组，舒格利单抗治疗均显示一致的 PFS 获益。
基于上述证据同步放化疗后度伐利尤单抗和舒格利单抗巩固治疗均为强证据，强推荐。而序贯放化疗后巩固治疗度伐利尤单抗只有单臂II期和真实世界研究，因此强推荐证据程度更强的舒格利单抗。
放化疗后继以免疫巩固治疗已取得成功，研究人员仍在探索免疫治疗和放化疗联合的新模式以期进一步提高疗效，由于仍在探索研究阶段，证据程度只是中，不过专家普遍认为参加合适的临床试验对于不可切除的III期患者也是治疗选择之一，予以强推荐。
共识六核心：MRD应用方向
图七 共识六
MRD即分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）。通常用循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）进行评估。
MRD可用于预后评估和疗效预测，MRD阴，预后较好，治疗后MRD阴，提示疗效较好。同时MRD也能指导辅助治疗，手术后MRD阴的患者预后较好，不太能从辅助治疗获益。
不过上述MRD的应用目前的证据等级都不高，基本都是II期研究或回顾性研究，因此《共识》对MRD的实际应用的推荐等级都不高。由于MRD仍需更多大规模前瞻性研究，因此《共识》强推荐患者参加基于ctDNA的MRD前瞻性研究。
参考文献 吴一龙、陆舜等，Ⅲ期非小细胞肺癌的处理：共识与争鸣，循证医学2022年第22卷第3期 The Journal of Evidence⁃Based Medicine，2022，Vol.22，No.3DOI：10.12019/j.issn.1671⁃5144.2022.03.001
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