罕见EGFR突变，四药免疫治疗，缓解率竟超8成！
作者：seacat
常见EGFR突变非小细胞肺癌免疫治疗已经初步有章可循（详见专家共识文章），而包括EGFR 外显子20插入突变（EGFR ex20 ins）在内的罕见EGFR突变接受免疫治疗的效果如何则证据很少。近日《肺癌》杂志发表了一项德国的小型回顾性研究，研究中16例包括EGFR ex20 ins的罕见EGFR突变患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（普通型或白蛋白结合型）治疗(ABCP方案)，总体缓解率达81.3 %。
ABCP方案挑战罕见EGFR突变
研究纳入16例晚期罕见EGFR突变患者，其中9例为EGFR ex20 ins，2例为EGFR ex20的点突变（S768I），3例EGFR ex18突变（G719X 或 E709A），1例EGFR ex21突变（L861Q），1例复合突变（G719C/S768I)。
有9例患者先前接受TKI靶向治疗作为一线（初始）治疗，其中4例阿法替尼，5例奥希替尼，客观缓解率（ORR）为 66.7%（完全缓解CR 1例；部分缓解PR 5例；疾病稳定SD 1例；疾病进展PD 2例），至下一线治疗的中位时间为6.7 个月（范围：2.1-39.1 个月）。
接受TKI一线治疗的患者中有 3 例患者为EGFR ex20 ins，其中 2 例在治疗2 个月后出现疾病进展，只有 1 例部分缓解。
纳入研究的16例患者中，有4例将ABCP方案作为一线治疗，有9例作为二线治疗，3例为后线治疗。
接受完整 ABCP治疗的中位周期数为 4 (1-6)，其中 4例患者 (25.0%)由于黏膜炎、中性粒细胞减少需要减少化疗剂量，5例患者 (31.3%) 出现3 级或 4 级毒性（一例为免疫相关性肺炎）。14例患者 (87.5%) 接受了 AB 维持治疗。
结果ABCP方案的ORR 为 81.3%，其中 2 例 CR、11 例 PR、1 例 SD 和 1 例 PD，不可评估1例，疾病控制率87.5 %。
对于16例患者，中位无进展生存期（PFS）为13.6个月，中位总生存期（OS）未达到，12个月PFS率为42.8%，OS率为93.3%。
对于9例EGFR ex20 ins患者，中位PFS为13.6个月，中位OS为30.7个月。
单变量 Cox 回归分析显示 PFS 或 OS 与PD-L1 表达、突变类型或既往 TKI 治疗无关。
ABCP方案耐药后的后续治疗
有4例患者在AB维持治疗阶段出现疾病进展，之后接受ABCP方案再挑战，结果再次缓解。
有4例患者接受了 mobocertinib 作为耐药后的后续治疗，但只有一例患者有临床获益。
3 例患者后续接受 Amivantamab 治疗均有临床获益。
罕见突变，免疫治疗应该何处安放？
目前对于主要的EGFR罕见突变，如 G719X、L861Q 和 S768I，阿法替尼可以有效治疗，但耐药后并无规范的靶向治疗路径，对于这类患者标准的疗法是含铂双药化疗。而对于ex20 ins，获批的Amivantamab 和mobocertinib适应症均为二线治疗，对于这类患者一线标准疗法也是含铂双药化疗。
现有研究提示对于EGFR突变患者，单药免疫治疗疗效不佳，而联合化疗和抗血管生成药物有可能提高疗效。IMpower150 研究中的常见 EGFR 突变 (n = 124)接受ABCP方案一线治疗， ORR 为 71%，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 为 29.4 个月，而德国的这项回顾性研究中，罕见突变患者接受ABCP方案的疗效与IMpower150 研究不相伯仲，安全性也差异不大。
而对于ex20 ins患者，ABCP方案的疗效也不差于Amivantamab （ORR 40%，中位PFS 8.3 个月）和mobocertinib（ORR 28%，中位PFS 7.3 个月）。
上述的比较提示ABCP方案在治疗罕见EGFR突变的价值，对于主要的罕见EGFR突变患者，阿法替尼耐药后如没有合适的靶向治疗，那ABCP方案是可以考虑的。
对于ex20 ins患者，如果ABCP作为一线治疗方案，是否会影响后续治疗呢？德国的回顾性研究显示，ABCP方案似乎对后续Amivantamab（单抗）疗效影响不大，而后续mobocertinib（TKI）则疗效较差，但需要注意，研究样本量很小，不能得出明确的结论，还是需要更大规模的研究进行验证，尤其是要免疫治疗后接受TKI的安全性。
参考文献ArneTrummer et al. NSCLC with uncommon EGFR mutations treated with atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy. Lung CancerVolume 174, December 2022, Pages 141-145.https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.11.006
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